Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2004;1(1)
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Artículos originales

ESQUIZOFRENIA Y PLAQUETAS. ESTUDIOS CON MICROSCOPIA ELECTRÓNICA

Segundo Mesa Castillo 1

RESUMEN

El análisis ultraestructural de las alteraciones morfológicas tisulares a través de las técnicas de microscopia electrónica constituyen un instrumento de indudable valor en la profundización del estudio patogénico de las enfermedades. Especialmente en el campo de la patología neuropsiquiátrica ha contribuido de modo importante a desentrañar los mecanismos complejos en la génesis de los diferentes procesos patológicos, inflamatorios, inmunológicos, neoplásicos y en la definición de entidades particulares. A pesar de que la esquizofrenia es una enfermedad orgánica del cerebro en la que estructuras del sistema límbico están involucradas hay pocos estudios de esta región del cerebro con técnicas de microscopia electrónica. Esto se ha debido en parte a las dificultades en obtener material fresco del cerebro con este propósito. Pacientes y métodos. En 1977 comenzamos un proyecto de microscopia electrónica estudiando dos estructuras del sistema límbico (núcleo amigdalino e hipocampo) y la corteza auditiva del hemisferio cerebral izquierdo de pacientes esquizofrénicos jóvenes fallecidos n=16 y controles n=10 observando tres alteraciones fundamentales: cuerpos nucleares, proliferación de membranas celulares y partículas con morfología viral las cuales reaccionan con anticuerpos para el virus herpes simples hominis tipo I ( REV NEUROL 2001;33:619-23). Estos hallazgos se consideraron la primera evidencia directa de virus en el sistema nervioso central en la esquizofrenia ( Yolken RH, Torrey EF. Viruses, Schizophrenia and Bipolar Disorder. Clin Microb Review 1955;1:131-45). En los últimos once años realizamos estudios de muestras de sangre a pacientes esquizofrénicos jóvenes observando alteraciones en las plaquetas. Algunas de estas alteraciones son similares a las observadas en el sistema nervioso central que son compatibles con: a) la hipótesis vírica y b) el virus herpes simplex hominis tipo I al realizar técnicas inmunoelectromicroscópicas. Los resultados así obtenidos pueden constituir un marcador biológico de la esquizofrenia y un elemento a favor de la posible etiología vírica de la enfermedad. Las alteraciones en la morfología de las plaquetas pudieran ser el origen de alteraciones funcionales que actuaran sobre el sistema nervioso central. En el presente trabajo destacamos el posible rol de tales alteraciones morfológicas en la fisiopatología de la enfermedad.

Palabras clave: Esquizofrenia, plaquetas, virus herpes, microscopia electrónica, líquido céfalo-raquídeo, sangre.

INTRODUCCIÓN

La esquizofrenia constituye uno de los principales problemas de la salud mental en el mundo por su impacto humano, económico y social. El pronóstico de la enfermedad sólo se modifica en sentido favorable por un tratamiento temprano en la fase prodrómica antes que aparezcan los síntomas psicóticos, por la falta de un examen biológico que permita descartar un paciente de otra patología psiquiátrica no permite la implantación de un tratamiento temprano. Una prueba biológica sería no sólo útil para el diagnóstico sino que pudiera aplicarse para la investigación de la enfermedad en cualquier campo que incluye entre otros, los ensayos terapéuticos, estudios epidemiológicos y en cualquier investigación donde sea necesario diferenciar un paciente de un control.

En nuestros estudios sobre líquido céfalo-raquídeo (LCR) y sangre de pacientes esquizofrénicos usando técnicas de microscopia electrónica se observa una reacción de precipitación cuando se ponían en contacto el plasma y el LCR del propio paciente 1 (Fig.1).

 

Esta reacción apareció en un 45% de los pacientes estudiados (n=100) y consistió en la aparición de un coágulo de color ámbar, que permanecía estable durante varias semanas a 4º C. Al examen del coágulo con el microscopio óptico en extensiones de lámina, se observó, éste estaba formado por agregados plaquetarios. Con técnicas de microscopia electrónica de tinción negativa, esta observación se confirmó, más la presencia de filamentos con la apariencia de filamentos de fibrina que se entrelazaban entre las plaquetas. Este hecho nos hizo considerar el estudio del agregado plaquetario usando técnicas de microscopia electrónica de transmisión. En el presente trabajo se exponen los resultados obtenidos, usando estas técnicas.

MATERIAL Y METODO

Muestras de sangre venosa (10 mL) de un total de 50 pacientes esquizofrénicos con diferentes formas clínicas, criterio diagnóstico del DSM-IV 2 y 50 controles, se obtuvieron mediante consentimiento informado, conforme a los criterios bioéticos para la investigación y con la aprobación del Comité de Ética de la institución. Estas muestras se trataron con anticoagulante tipo EDTA sódico. Las edades de pacientes y controles estaban comprendidas entre 15 y 35 años. Ambos sexos se representaron en forma proporcional. A cada paciente y control se le realizó un cuestionario para obtener datos relacionados con nombre, edad, fecha de nacimiento, antecedentes familiares de psicosis; en el caso de los pacientes: síntomas psiquiátricos presentes, tiempo de evolución de la enfermedad, edad, sexo, raza, tratamiento recibido, así como frecuencia y duración de las crisis. Las muestras de sangre se centrifugaron a 1.000 rev/min durante 10 minutos; obtenido el plasma –plasma rico en plaquetas–, se centrifugó posteriormente a 3 000 rev/min durante 10 minutos. Posteriormente, se estudiaron mediante las siguientes técnicas ultramicroscópicas: fijación en glutaraldehído al 3% en buffer fosfato (Millonig) 0,15M pH 7,4, durante una hora a 4º C y lavado con buffe r, posteriormente. Sección de las muestras y lavado durante la noche en buffer a 4º C. Posteriormente, fijación con tetróxido de osmio al 2% en buffer fosfato durante una hora a 4º C y lavado dos veces con solución buffer por cinco minutos cada vez a la misma temperatura. La deshidratación se hizo en alcohol al 50 y 70%, durante cinco minutos en cada fase, a la misma temperatura, y en alcohol absoluto en tres ocasiones, 10 minutos en cada ocasión, a temperatura ambiente. La inclusión se realizó en Epón 812.

Inmuno-electromicroscopia

En 20 pacientes esquizofrénicos y en 20 controles se realizaron técnicas inmunoelectromicroscópicas con oro coloidal. Las muestras colocadas en rejillas de níquel cubiertas por membrana, se incubaron a temperatura ambiente con anticuerpo de conejo antiherpes simple hominis tipo I durante 20 minutos. Después de tres lavados sucesivos en agua destilada, se incubaron durante 20 minutos con antisuero de chivo anticonejo conjugado a extravidin, procediéndose después de 3 lavados a la incubación con oro coloidal de 10 nm conjugado a biotin durante 20 minutos y lavado posterior.

RESULTADOS

En las plaquetas de pacientes esquizofrénicos se observaron alteraciones morfológicas consistentes en:

 

Estos resultados permitieron establecer una escala de evaluación citopatológica de tipo diagnóstico con valores de 0 a 28 (tabla) Las puntuaciones por encima de 11 correspondieron a puntuaciones patológicas. Un análisis computado a doble ciego de solo dos de los parámetros a evaluar de la escala, permitió distinguir entre controles y pacientes en un 100 por ciento de los casos y controles evaluados. 3,4

Inmuno-electromicroscopia

DISCUSIÓN

A pesar del impacto humano, social y económico de la esquizofrenia y el hecho de considerarse una enfermedad de etiología orgánica en la que las plaquetas pudieran jugar un rol importante, son pocos los estudios de estas con técnicas de microscopia electrónica. Solo aparecen tres publicaciones en este sentido en la literatura médica. La primera de ellas 5 corresponde aparentemente a un examen directo y reporta alteraciones en la forma con presencia de filopodias anormales. El segundo trabajo 6 se relaciona con alteraciones en el tamaño y aumento de la cantidad de gránulos densos. En nuestro trabajo, el tercero, 7 hacemos referencia, además de las alteraciones en la forma y el tamaño, a cinco aspectos no relacionados en estudios anteriores y a estudios inmuno-electromicroscópicos en que se observa una reacción positiva para antígeno del virus herpes simplex hominis tipo I en las propias plaquetas, como en sus extensiones o filopodias. ¿Qué significación pueden tener estos resultados en cuanto a la fisiopatología de la enfermedad? La posibilidad que la esquizofrenia no dependa de una lesión primaria del sistema nervioso, debe tenerse en cuenta. Múltiples patologías neurológicas o neuropsiquiátricas se relacionan con afectación de sistemas fuera del sistema nervioso central. Por citar un ejemplo, los comas, muchos de ellos dependientes de alteraciones metabólicas producidas por déficit o exceso de sustancias químicas, por factores tóxicos de distinta naturaleza o aun por infecciones localizadas fuera de este sistema. Por lo tanto abordar la esquizofrenia como una patología primaria del sistema nervioso, carece a nuestro entender de evidencias suficientes para así considerarla. La atrofia del cerebro con dilatación del sistema ventricular reportada en la esquizofrenia pudiera estar relacionada con mecanismos de autoinmunidad como la esclerosis múltiple o la panencefalitis esclerosante subaguda, solo por citar dos entidades donde este mecanismo es responsable en gran medida del daño neuronal. Con relación a la esquizofrenia otro tipo de mecanismo actuando desde la periferia pudiera condicionar alteraciones a nivel del sistema nervioso central. Las alteraciones estructurales de las plaquetas pudieran ser responsables de alteraciones funcionales que actuaran sobre el sistema nervioso central. Hay trabajos que ponen en evidencia alteraciones en las mismas que pudieran influir en la fisiopatología de esta enfermedad neuropsiquiátrica como es la presencia de autoanticuerpos plaquetarios que reaccionan en forma cruzada con antígenos cerebrales. 8,10 Entre las varias hipótesis para la etiopatogenia de la esquizofrenia el anormal funcionamiento del sistema serotonérgico ha ganado marcado interés recientemente. Un aumento de la serotonina plaquetaria ha sido reportado en la esquizofrenia. 11,30 Este neurotransmisor junto con la dopamina juegan un rol importante en la conducta psicosocial del ser humano. Su disbalance en la esquizofrenia parece ser responsable en gran medida de la fisiopatología de la enfermedad así como de su sintomatología clínica. 31,34 La terapia biológica en la actualidad va dirigida precisamente a corregir este disbalance, tratando de reducir el exceso de dopamina así como de serotonina en neuronas del sistema-límbico.

En distintos trabajos se reporta un incremento del máximo numero de ligandos B(max) para los receptores plaquetarios de serotonina tanto en pacientes libres de tratamientos, como los que reciben tratamiento con neurolépticos, con tendencia a la normalización bajo el efecto de estos. 29,30 Un aumento de la agregación plaquetaria también observado por nosotros puede estar relacionado con este incremento de la serotonina. 35,37

Los estudios morfométricos han demostrado atrofia de determinadas áreas del sistema nervioso en pacientes esquizofrénicos especialmente del núcleo amigdalino y el hipocampo. Factores neurotróficos actuando desde la periferia pudieran ser responsables de la atrofia de estas áreas del sistema límbico. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) por ejemplo se ha relacionado con la supervivencia, crecimiento y mantenimiento del cerebro y de los nervios periféricos. 38 Se reporta la presencia de este factor en las plaquetas y su liberación está condicionada por estímulos agonistas. La concentración de BDNF es baja en el plasma pobre en plaquetas y estímulos específicos son capaces de liberarlo rápidamente de las mismas. Existen niveles de concentración de BDNF aproximadamente de 200 veces superiores en el suero en relación con el plasma. Experimentos usando diferentes centrifugaciones, sugieren que el origen de este incremento se debe a una liberación del factor de las plaquetas. 39 Las plaquetas parecen ser responsables de su captación, almacenamiento y liberación. Por otra parte hay una significativa correlación entre el BDNF y la serotonina. La degranulación de las plaquetas da lugar a la liberación de BDNF, 40 debe considerarse qué alteraciones de tipo estructural pueden relacionarse con el grado de liberación de estas proteínas en el plasma. Niveles anormalmente bajos de BDNF son evidentes no solo en el cerebro de pacientes esquizofrénicos, también en la sangre periférica de estos pacientes y una reducción en el suero sugiere un déficit potencial de la liberación de este factor por las plaquetas. 41,46

El glucógeno y las vías enzimáticas, que intervienen en su formación se han relacionado con funciones tan importantes como son la plasticidad y el neurodesarrollo. Una disminución en los niveles de la kinasa glucógeno sintetasa–3beta (GSK-3) ha sido reportada en la corteza prefrontal en la esquizofrenia con una disminución de su actividad en la corteza frontal 45% menor en controles normales. 47,52 Una disminución de la GSK-3 se ha observado en los linfocitos de pacientes esquizofrénicos. 53 Este hecho contrasta con la elevación en la concentración de glucógeno en las plaquetas de los pacientes observada por nosotros. Una sustracción de la disponibilidad de glucógeno circulante en la sangre de pacientes esquizofrénicos por las plaquetas puede ser responsable de la reducción del mismo en otros elementos de la sangre y en el sistema nervioso central e influir en mecanismos tan importantes como son la plasticidad y el neurodesarrollo.

La posibilidad que auto anticuerpos antiplaquetarios puedan ser responsables de las alteraciones morfológicas encontradas en las plaquetas de pacientes esquizofrénicos debe ser tenida en cuenta. Se ha reportado la presencia de anticuerpos antiplaquetarios 9,10 en estos pacientes.

La alteración en las membranas de las plaquetas es un fenómeno reportado en la literatura, utilizamos diversas técnicas distintas a las utilizadas por nosotros. Diferentes estudios han mostrado un incremento en el metabolismo de los fosfolípidos de membrana tanto en el cerebro como en células de la sangre de pacientes esquizofrénicos. 54,60 En los estudios de fosfolípidos de las membranas plaquetarias se observa una destrucción de estos especialmente durante el período crítico de la enfermedad, las observaciones coinciden con resultados obtenidos por nosotros con técnicas de microscopia electrónica. 7

La observación de partículas esféricas y de forma hexagonal especialmente dentro de las vacuolas y su conexión con las membranas celulares semejan las alteraciones encontradas por nosotros en los estudios post-mortem en muestras de cerebro de pacientes esquizofrénicos jóvenes, algunas en etapa crítica de la enfermedad. 61 Hemos observado en membranas y partículas una reacción positiva cuando usamos anticuerpos para el herpes simplex hominis tipo I. Estudios recientes demostraron una relación de este virus con la esquizofrenia al observarse un aumento del título de anticuerpos contra este virus en la sangre de pacientes esquizofrénicos con trastornos cognitivos. 62 Una interacción virus y plaquetas pueden jugar un rol importante en la fisiopatología de la enfermedad y debe ser motivo de estudios posteriores, las alteraciones morfológicas pueden dar lugar a alteraciones funcionales que actuarán sobre el sistema nervioso central.

De los resultados expuestos en el presente trabajo la posibilidad de utilizar las alteraciones morfológicas observadas en las plaquetas de pacientes esquizofrénicos, como un marcador periférico de la enfermedad debe tenerse en cuenta, así como ampliar los estudios inmuno-electromicroscópicos con el objetivo de esclarecer la posible relación entre el virus herpes simplex hominis tipo I, las plaquetas y la esquizofrenia.

SCHIZOPHRENIA AND PLATELETS. ELECTRON MICROSCOPE STUDIES

SUMMARY

The ultrastructural analysis of tissue morphological alterations through electron microscopy techniques constitutes an instrument of undoubted value to deepen in the pathogenic studies of diseases. Especially in the field of neuropsychiatry pathology it has been an important element to figure out the complex mechanisms in the genesis of the different pathological, inflammatory, immunologic and neoplastic processes, and in the definition of particular entities.

In spite of schizophrenia is an organic brain disease where limbic structures are involved there are few studies of these brain regions in dead schizophrenic patients using electron microscope techniques. I. This has been due partly to the difficulties in obtaining fresh brain material with this purpose. Patients and methods. In 1977 we started an electron microscope project studying two limbic structures (amygdaline nucleus and hippocampus) and auditory cortex of the left cerebral hemisphere of young dead schizophrenic patients n=16 and controls n=10 observing three main alterations: nuclear bodies, membrane cell proliferation and particles with viral morphology which react to herpes simplex hominis type I antibody( REV NEUROL 2001;33:619-23 ). These findings were considered the first direct evidence of virus in the central nervous system in schizophrenia ( Yolken RH, Torrey EF. Viruses, Schizophrenia and Bipolar Disorder. Clin Microb Review 1995;1:131-45 ). In the last eleven years we have carried out studies of samples of blood of young patients observing platelets alterations. Some of these alterations are similar to those observed in the central nervous system those that are compatible with: a) the viral hypothesis and b) the virus herpes simplex hominis type I when immunoelectron microscopy techniques were done. The results obtained can constitute a biological marker for schizophrenia and an element favouring the possible viral etiology of the illness. The alterations in the morphology of platelets could be the origin of functional alterations that act on the central nervous system. In the present work we highlight the possible role of such alterations in the physiopathology of the illness.

Key words: Schizophrenia, platelets, herpes virus, electron microscopy, cerebrospinal fluid, blood.

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1 Profesor de Neurología del Hospital Psiquiátrico de la Habana.

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