Sumario

Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2005;2(1)

NEUROQUÍMICA DE LA ESQUIZOFRENIA. BASES PARA UNA NUEVA TEORÍA

Julio César García Rodríguez 1

RESUMEN

Desde finales del siglo XX se han obtenido notables progresos en el campo de la ciencia y la tecnología, que han dejado un impacto positivo en la Neurobiología. Muchos de estos estudios van dirigidos a identificar los mecanismos neuronales de los procesos cognitivos normales, así como la comprensión de cómo estos se ven alterados en los trastornos mentales. En este trabajo presentaremos en forma resumida las fundamentales bases neuroquímicas de uno de los fundamentales trastornos mentales: la esquizofrenia, dando aquellos elementos que nos lleva a formular los primeros elementos para una nueva teoría que pudiera explicar los orígenes de la misma, donde los factores neurotróficos, específicamente las neurotrofinas desempeñan un papel protagónico.

Palabras clave : esquizofrenia, factores neurotróficos, teoría.

INTRODUCCIÓN

En Biomedicina es común la expresión, de que las Neurociencias son el último gran reto en el estudio del ser humano y específicamente las investigaciones sobre el cerebro . A finales del siglo XX se obtuvieron notables progresos en el campo de la ciencia y la tecnología, que dejaron un impacto positivo en la Neurobiología. Durante la segunda mitad de este siglo, han convergido los esfuerzos en el desarrollo de la psiquiatría, la psicología cognitiva, la neuropsicología, la clínica de los trastornos mentales y las Neurociencias básicas.

Su impacto se ha visto en el desarrollo de modelos de los mecanismos de las enfermedades, basados en la observación clínica, en el desarrollo y la utilización de nuevas drogas, paradigmas experimentales, estudios de lesiones en animales y humanos, estudios anatómicos de circuitos neuronales; la neuroimagenología y la neurofarmacología conductual son algunas de las disciplinas donde se destaca el avance alcanzado. Todos estos estudios van dirigidos a identificar los mecanismos neuronales de los procesos cognitivos normales, así como la comprensión de cómo estos se ven alterados en los trastornos mentales.

En este trabajo se resumen las bases neuroquímicas de uno de los fundamentales trastornos mentales: la esquizofrenia, dando aquellos elementos que nos llevan a formular las bases para una nueva teoría que pudiera explicar los orígenes de esta enfermedad.

Relación entre el cerebro y la mente

Uno de los temas más ampliamente debatidos es la relación entre el cerebro y la mente. Las enfermedades mentales se han diferenciado de otras porque en ellas se encuentran afectados los procesos superiores cognitivos, los cuales están considerados como pertenecientes al dominio de la mente.

Las relaciones entre cerebro y mente han sido extensamente discutidas en la arena filosófica y psicológica sin llegar a un consenso. 1 Una heurística solución, avalada por la práctica es adoptar la posición de que la mente es la expresión de la actividad del cerebro y que ambos constituyen una unidad funcional. Por lo tanto, para su estudio se pueden valorar en una relativa forma independiente, pero se hace necesario un análisis integral para poder llegar a conclusiones.

En la actualidad es indudable que los fenómenos mentales están asociados al cerebro y existe, además, un notable número de evidencias que demuestran la influencia del medio ambiente sobre los genes y la actividad cerebral. 2

Se puede considerar que las alteraciones presentes en las enfermedades mentales reflejan las anormalidades en el binomio cerebro-mente . En la práctica ambos se han estudiado de forma independiente y se han desarrollado metodologías específicas.

En el estudio de la mente son notables los avances en la psicología cognitiva, que define como dominios de su investigación a la memoria, el lenguaje y la atención. 3 Por otro lado, el estudio del cerebro ha sido enfrentado por múltiples disciplinas, entre las que se destaca la Neuroquímica , con notable impacto en el avance logrado por la Neuroanatomía y la Neurobiología ; asimismo se dispone del mapeo neuronal y de su conectividad, algo que nunca antes había obtenido el ser humano.

En las Neurociencias de hoy, cada vez son más estrechos los nexos entre las investigaciones del cerebro y la mente; se puede considerar que estas se encuentran en un proceso convergente. Las Neurociencias cognitivas integran la información proveniente de todas estas disciplinas, lo que contribuye a una mayor comprensión de las disfunciones existentes en los pacientes psiquiátricos.

Cerebro, órgano diana de la esquizofrenia

Si bien los logros alcanzados en la Neurobiología han sido notables, es justo reconocer, que hasta el presente no se conocen marcadores biológicos para el diagnóstico de ninguna de las enfermedades mentales, excepto para la enfermedad de Alzheimer. La inexistencia de marcadores biológicos que definan los desórdenes mentales, puede estar asociada a la naturaleza compleja y multifactorial, de estos, en los que las alteraciones parecen tener su origen a nivel subcelular. Ejemplos de tales cambios son: alteraciones en la conectividad de los circuitos neuronales, erradas señales de transducción y anormalidades en los genes.

Ante la ausencia real de marcadores biológicos para las enfermedades mentales, estas son valoradas como síndromes, a partir de la convergencia de signos, síntomas y patrones familiares. 4

Parece lógico pensar que existe una relación causal entre las alteraciones detectadas en los procesos neurales y las alteraciones clínicas reportadas en la esquizofrenia. Si consideramos válido este planteamiento, el estudio de las poblaciones celulares del sistema nervioso central (SNC) y fundamentalmente del encéfalo podría ser la clave para ofrecer alternativas terapéuticas a estas dolencias.

El término esquizofrenia debe ser considerado como provisional, aunque, en la práctica lleva aproximadamente un siglo.

Como apoyo al estudio de la esquizofrenia están presentes los avances en Neurobiología, Neuroquímica, Psicofarmacología y las técnicas de diagnóstico no invasivas como EEG, mapeo cerebral, potenciales evocados; morfoscópicas como TAC, SPED, RMN; y neuroquímicas (neurotransmisores, factores tróficos). Estas herramientas han permitido realizar estudios a escala celular y molecular del sistema nervioso.

Una contribución fundamental al concepto que sitúa las bases de la esquizofrenia están en el cerebro, fue dada por Davison y Bagley. 5

Alteraciones Estructurales o Desórdenes Moleculares

A partir de estos resultados podemos considerar, que las investigaciones se han realizado en dos líneas no excluyentes. La primera ha pretendido correlacionar los síntomas clínicos de la esquizofrenia con alteraciones estructurales del cerebro y/o su organización citoarquitectónica y la segunda ha tratado de vincular esto a desórdenes moleculares. En el estado actual del arte, muchos de los resultados obtenidos en los paradigmas utilizados en la primera línea de investigaciones, tienen su respuesta en eventos que ocurren a nivel subcelular o molecular, temporalmente no siempre posibles de definir, pues en muchos casos tienen lugar de una forma “silente” dadas las metodologías utilizadas en esas investigaciones.

La esquizofrenia parece presentar una cinética del desarrollo de la enfermedad generalmente más lenta que los paradigmas utilizados frecuentemente, aconteciendo el ”debut” de muchas psicosis, una vez transcurridas varias décadas de la vida.

Es lógico suponer que durante los años anteriores a la aparición de la enfermedad hayan estado ocurriendo fenómenos moleculares de forma silente con una cinética desconocida hasta hoy. Estos fenómenos normalmente los denominamos como período asintomático, el cual ocurre sin manifestaciones clínicas aparentes, enmascaradas o compensadas por el medio y el nivel individual de plasticidad cerebral.

Con estos elementos podemos considerar como necesaria la complementación de ambas líneas experimentales, como paradigma válido para conocer el origen de la psicosis.

Algunas características del SNC

Para comprender e interpretar mejor los resultados neuroquímicos y farmacológicos alcanzados en el estudio de las esquizofrenias, es necesario reseñar algunas características del SNC en diferentes estadios.

El SNC en desarrollo se caracteriza por la presencia de un conjunto de fenómenos tróficos neuronales, así como, la topografía, relación glía-neurona. Solo a manera de ejemplo focalizaremos nuestra atención en algunas áreas presumiblemente vinculadas a la esquizofrenia.

En la corteza cerebral, la mayoría de las neuronas piramidales están alineadas con sus dendritas apicales dirigidas hacia la superficie y sus axones hacia la sustancia blanca subyacente. Este desarrollo no ocurre libre de errores, en el cerebro de esquizofrénicos se han detectado algunos de ellos. Estos pueden ocurrir durante la migración neuronal, donde aparecen neuroblastos en posiciones no deseadas (neuronas aberrantes), además, pueden aparecer sinapsis aberradas, esto no se detecta en el cerebro maduro normal ya que estas células son rápidamente fagocitadas por la microglia, mientras que los axones mal dirigidos (y cualquier conexión inadecuada que formen), son alineados en estadios posteriores del desarrollo. Hasta hoy se desconocen los mecanismos a través de los cuales el cerebro humano reconoce sus errores.

Factores neurotróficos, desarrollo y esquizofrenia

Los factores neurotróficos (FN) son un conjunto de mensajeros extracelulares de origen proteico que garantizan la diferenciación, supervivencia y reparación neuronal, contribuyendo al mantenimiento de la homeostasis de las poblaciones celulares del sistema nervioso y tiene relación directa con la actividad neuronal. 6-8

En el período del desarrollo del SNC la inadecuada suplementación del soporte trófico o su ausencia puede desencadenar mecanismos de muerte celular programada (apoptosis), que es uno de los eventos moleculares que explica la “poda celular” que ocurre durante el desarrollo del SNC.

Una región cerebral de especial interés para la esquizofrenia es la corteza entorrinal (CE), situada en el uncus o gancho del hipocampo (conocida como la porción anterior del girus parahipocámpico). Ella dispone de seis capas neuronales, es una corteza de transición atípica (no neocorteza) cuyas neuronas se encuentran dispuestas en bandas radiales. En resumen, la corteza paralímbica constituye un puente asociativo entre la neocorteza lateral (en permanente contacto con el mundo externo) y el cerebro límbico (víscero-emocional).

En estas regiones se han reportado alteraciones del citoesqueleto en estudios post mortem de esquizofrénicos (Semper LA, Comunicación personal.).

Estas evidencias apuntan a un desarrollo ontogénico anómalo en un área de la corteza entorrinal. Son muchas más las evidencias experimentales y los reportes de estudios en humanos que nos permiten postular que existe una relación entre la esquizofrenia y la organización de las estructuras corticales hipocampales, específicamente la CE.

Por otro lado, los síntomas clínicos que forman el desarrollo, pudieran deberse a la disfunción del sistema temporal.

Así las cosas, parece haber un desorden de los mecanismos reguladores del desarrollo cerebral, especialmente lo referido al de la corteza del girus hipocampal, donde pueden coexistir alteraciones genéticas (mutaciones puntuales) asociadas a errores en la expresión o acción de los FN.

Estas reflexiones concuerdan con recientes reportes experimentales, 6,7 donde en muestras de ADN linfocítico de pacientes esquizofrénicos no se detectó alteración de mutaciones puntuales en los genes que codifican el factor de crecimiento nervioso (NGF), pero se encontró una asociación del isomorfismo genético para el gen que expresa otra neurotrofina (NT-3), la cual está fuertemente asociada a formas severas de la enfermedad. 7 De la revisión de la literatura podemos definir, que las fundamentales estructuras cerebrales que están relacionadas con la esquizofrenia, guardan además, una estrecha relación con una de las más estudiadas familias de los factores neurotróficos, las neurotrofinas. 8

En lo referido a la alteración de los desórdenes moleculares se han postulado un considerable número de hipótesis, siendo una de las más aceptadas para la esquizofrenia la alteración de los neurotransmisores, de ellos las catecolaminas y específicamente, la dopamina (DA).

La hipótesis dopaminérgica se postula a partir de la evidencia clínica de que los neurolépticos actúan como bloqueadores de los receptores a la DA , así como otras drogas que alteran la actividad dopaminérgica central, también pueden alterar los síntomas de la esquizofrenia.

La prueba de que los neurolépticos actúan sobre la DA central la tenemos en que estos fármacos producen reacciones extrapiramidales (bloqueo de DA de la vía nigro-estriatal); producción de hiperprolactinemia (bloqueo de la vía túbero infundibular). El efecto antipsicótico de estas drogas se debería a la acción antidopaminérgica de la vía córtico-mesolímbica. Concomitantemente, existen evidencias clínicas de fármacos que estimulan la liberación dopaminérgica (anfetaminas-L-dopa) o agonistas de los receptores dopaminérgicos (bromocriptina-amantadina-pesibidilo) que exacerban los síntomas esquizofrénicos.

Uno de los problemas no resueltos de la hipótesis dopaminérgica es de que los fármacos antipsicóticos no mejoran el estado de algunos pacientes, además de la existencia de dopaminérgicos provocada por la administración de fármacos antipsicóticos. Se ha reportado que la discinesia tardía puede aparecer incluso en pacientes sin tratamiento antipsicótico. 9,10

La medición de los metabolitos de las monoaminas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) ha sido uno de los pocos métodos disponibles en el humano para estudiar indirectamente la actividad de los neurotransmisores en el SN, y se ha demostrado de forma sostenible su utilidad en la clínica de las enfermedades degenerativas y psiquiátricas, incluyendo la esquizofrenia. 11-15

En un estudio caso-controles realizado con pacientes cubanos clasificados como esquizofrénicos (DSM-III-R; CIE-10) en los que se determinó las concentraciones de los metabolitos de las aminas biógenas en el LCR lumbar empleando cromatografía líquida de alta resolución con detección electroquímica, 16,17 se detectó en los esquizofrénicos un decremento del catabolito fundamental de la noradrenalina (MHPG) unido a un incremento de los catabolitos de la DA (DOPAC y HVA), lo que podemos considerar indicativo de una alteración de las vías dopaminérgica y noradrenérgicas en estos pacientes (tabla 1). La naturaleza de esta alteración podría ser orgánica o funcional.

Tabla1. Niveles de Catabolitos de Monoaminas en LCR Lumbar.

(Valores expresados en nanogramos / ml de LCR

 

Metabolito

Control

Esquizofrénico

MHPG

6,60 ± 1,60 (15)

1,30 ± 0,80 (10)*

DOPAC

0,40 ± 0,25 (12)

1,33 ± 0,45 (10)**

HVA

20,30 ± 8,40 (15)

41,30 ± 17,40 (10)**

5-HIAA

11,40 ± 7,00 (15)

10,80 ± 4,30 (10)

5-HIAA/HVA

0,63 ± 0,29 (15)

0,26 ± 0,05 (19)**

Los valores de 3-Metoxi-4Hidroxifenilglicol (MHPG), Acido 3-4-Dihidroxifenil acético (DOPAC), Acido Homovanílico (HVA) y Acido 5-Hidroxi indolacético (5-HIAA) se expresan como la media ± la desviación estándar. En paréntesis ( ) aparece el número de los sujetos estudiados. La significación estadística de la diferencia entre los grupos se determinó mediante el Test U de Mann-Whitney. *p< 0,05; **p< 0,01.

 

La alteración detectada en el índice 5-HIAA/HVA se debe a los incrementos de HVA detectados en los pacientes, lo que sugiere que no hay alteración de las vías serotoninérgicas en estos pacientes. Esta suposición se ve reforzada por la clínica pues no se reportan intentos suicidas en estos pacientes, lo que se ha correlacionado positivamente con bajos niveles de 5-HIAA en el LCR lumbar de pacientes esquizofrénicos. 18

Este trabajo, como muchos otros, ofrece resultados parciales, pues queda siempre la interrogante de si las alteraciones neuroquímicas detectadas en el estudio son causa primaria de la enfermedad o si son realmente consecuencia de alteraciones morfofuncionales al nivel celular de las vías de neurotransmisión estudiadas.

De forma general, se puede señalar que muchos de los resultados neuroquímicos que se reportan en la literatura especializada ofrecen una visión parcial de la compleja madeja de interrelaciones existentes en las esquizofrenias, que pudieran ser la causa de alteraciones citoarquitectónicas reportadas en la corteza paralímbica de pacientes esquizofrénicos.

El desarrollo de una nueva hipótesis integrativa basada en las alteraciones producidas por los factores neurotróficos desde el desarrollo del SNC hasta su ulterior maduración y normal funcionamiento, pudiera dar explicación a muchas de las actuales incongruencias que presentan las diferentes teorías que tratan de explicar la etiología de la esquizofrenia (tabla 2).

 

Tabla 2. Esquizofrenia y Factores Neurotróficos.

Área cerebral

Alteración neuroquÍmica

Putativo factor neurotrófico asociado

Lóbulo Temporal Medio y Corteza Temporal Polar

Baja incorporación de Aspartato

NGF

Hipocampo y Corteza Entorrinal

Pérdida de Receptores no NMDA

NGF, BDNF

Lóbulo Temporal

Alto nivel HVA

BDNF, GDNF, NT-3, NT-4/5

 

 

Este trabajo constituye un primer paso en la definición de lo que hemos dado en llamar la teoría trófica integrada de la etiología de la esquizofrenia (figura ), la cual requiere un mayor grado de profundización y análisis de los resultados hasta hoy disponibles, tanto en la clínica como en la investigación básica, así como de la obtención de nuevos aportes en los campos de la Biología y la Genética Molecular.

Figura 1. Esquema Representativo de la Teoría Trófica Integrada de la Etiología de la Esquizofrenia. Funciones de los Factores Neurotróficos.

 

 

 

El esquema propuesto representa el efecto de los factores neurotóficos (FN), fundamentalmente las neurotrofinas, en la etiología de la esquizofrenia:

  1. Durante el período de desarrollo del SNC, en la neurogenisis, ocurre una alteración en la síntesis, liberación y/o captación de los FN produciendo un conjunto de errores en la circuiteria neuronal, sinapsis erróneas, involucrándose regiones específicas del cerebro. El nivel de afectación puede ser variado quedando algunas áreas más sensibles a la acción de injurias tanto erógenas como endógenas (Ver Tabla I). Estas alteraciones marcarían a poblaciones neuronales y no neuronales específicas, originando estos defectos por su origen Trófico como Trópico. Los neuroblastos que sobrevivan darán lugar a neuronas poco eficientes, inestables y con baja capacidad de resistencia y adaptación a los cambios de la vida.

  2. Durante la madurez, una vez establecidas los sistemas, la actividad funcional será ineficiente, estableciéndose mecanismos compensatorios (plasticidad cerebral) tendientes a compensar la ineficiencia de las poblaciones celulares afectadas. Un ejemplo de este mecanismo sería la perdida de receptores NO NMDA, bajos niveles de CCK, así como la hiper o hipo actividad dopaminergia, fenómenos que pueden ser explicados como consecuencia de los mecanismos adaptativos de esas poblaciones celulares en una lucha por mantener la homeostasis en un medio para el cual no están adecuadamente preparadas.

  3. Finalmente, ante la presencia de factores exógenos y endógenos se producirá una perdida progresiva de la homeostasis de esas poblaciones celulares, comprometiendo de forma irreversible la capacidad funcional de tejidos y áreas por ellas conformado. La muerte celular ocurre cuando se sobre pasan las capacidades de reparación, posiblemente muy próxima de este momento sea que ocurra el debut o aparición de los primeros síntomas de la enfermedad.

La elaboración de esta nueva teoría podría aportar elementos para comprender los mecanismos fisiopatológicos implicados, lo que permitiría el desarrollo de nuevas y radicales estrategias terapéuticas, y lo que es más importante, disminuiría la morbilidad de este desorden psíquico.

Recientemente se han dado pasos sostenidos en el estudio de los factores neurotróficos sobre fenómenos neurodegenerativos tanto en procesos agudos como crónicos del SNC. Tal vez el mejor ejemplo es la aplicación de la eritropoyetina humana recombinante como neuroprotector en la neuropatía diabética; 19 y el infarto cerebral 20 como promesas de aplicación de esta teoría neurotrófica a las enfermedades neurodegenerativas.

Contribuciones de Davison y Bagley sobre las bases cerebrales de la esquizofrenia . (Análisis de 782 publicaciones de revistas analíticas en relación con psicosis esquizofreniformes asociadas a procesos orgánicos del cerebro humano).

  1. En muchos trastornos orgánicos del SNC, la asociación con la esquizofrenia sobrepasa la coincidencia casual.

  2. Las lesiones del lóbulo temporal y el diencéfalo son particularmente significativas en la génesis de estas psicosis.

  3. Son demostrables correlaciones pequeñas pero significativas, entre síntomas psicóticos y sitios específicos de la lesión cerebral.

  4. Estas psicosis presentan una gama de síntomas semejantes a los que generalmente se observan en la esquizofrenia.

  5. Los rasgos clínicos que se alegan como diferenciales entre estas psicosis y las verdaderas esquizofrenias son altamente ilusorios.

  6. Los datos que hay para establecer una conclusión sobre la respuesta al tratamiento y la evolución definitiva de estas psicosis, son insuficientes.

  7. Estas psicosis se presentan, generalmente, en sujetos sin carga genética.

  8. El sitio de la lesión parece ser más importante que la predisposición del paciente en la génesis de la psicosis.

  9. En la mayoría de los casos, el trastorno orgánico cerebral parece una causa necesaria de la psicosis.

  10. Alteraciones orgánicas del cerebro, ocurren en una minoría de pacientes con un diagnostico de esquizofrenia, especialmente en los extremos de la vida.

Alteraciones Citoarquitectónicas reportadas en la corteza paralímbica de esquizofrénicos.

  1. Orientación alterada de las células piramidales del hipocampo, especialmente en sus porciones anterior y medial, particularmente en la zona intermedia entre el hipocampo propiamente dicho y la corteza entorrinal. Estos cambios son sugestivos de un defecto del patrón de migración neuronal.

  2. Disminución de bandas de células piramidales en la corteza hipocampal y entorrinal sin evidencias de gliosis y modificaciones en las estructuras celulares.

  3. Estas alteraciones no se extienden anteriormente a la corteza prepiriforme ni posteriormente al nivel occipital de la corteza temporal (la citoarquitectura de la neocorteza-temporal remanente se ha reportado en estado normal).

CONCLUSIONES

Las evidencias experimentales obtenidas en nuestro trabajo y lo reportado en la literatura especializada hasta hoy, constituyen un sólido cuerpo de evidencias que indican que los factores neurotróficos dempeñan un importante papel en la patogenia de la denominada esquizofrenia. La teoría trófica integrada de la etiología de la esquizofrenia da explicación a características de esta enfermedad que no tienen solución por las otras teorías postuladas. Queda ahora, a partir de lo expuesto, continuar los trabajos de investigación que permitan encontrar nuevas alternativas terapéuticas basadas en la aplicación de factores neurotróficos o de inducir su expresión para evitar la aparición temprana de esta enfermedad.

 

NEUROCHEMISTRY OF THE SCHIZOPHRENIA. BASES OF NEW THEORY

SUMMARY

To final of the XX century have been gotten notable progresses in the field of the Science and the technology, leaving a positive impact in the Neurobiology. Many of these studies go directed to identify he neural mechanisms of the cognitive normal processes as well as the understanding of like these comes backs altered in the mental disorders. This work will introduce the fundamental Neurochemical Base of the fundamental mental disorders, the Schizophrenia, in abridged form giving that element that carries us to formulate the first element for a new theory that could explain its origin, where the Neurotrophic. Factors, like neurotrophics, play an essential role.

Key Words: Schizophrenia, neurotrophics factors, theory.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Searle JR. The Rediscovery of the mind. Cambridge: Mt Press; 1992.

  2. Humphries SE, Morgan L. Genetic risk factors for stroke and carotid atherosclerosis: insights into pathophysiology from candidate gene approaches. The Lancet Neurology 2004;3:227-235.

  3. Jadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nature. Review. Neurol 2004;347-369.

  4. Geschwind N, Galaburda AM. Cerebral dominance: the biological foundation. Cambridge: Harvard Univ Press; 1984.

  5. Davison K. Organic Schizophrenia like Psychoses. London: Libbey; 1990.

  6. Wolf SS, Weinberger DR. Schizophrenia: a new frontier in developmental neurology. J Med Sci 1996;32(1):51-5.

  7. Hattori M, Nanko S. Potential linkage disequilibrium between schizophrenia and locus D22S278 on a log arm of chromosome. Biochem Biophys 1995;209 (2):513-8.

  8. García Rodríguez JC, Hernández H, Peñalver JC. Nerve Growth Factor Increases Glutathione S-transferase activity in Fimbria Fornix Lesioned rats. Rev CENIC 1995;29(1):7-8.

  9. Brunello N, Masotto C, Steardo L, Markstein R, Racagni G. New insights into the biology of schizophrenia through the mechanism of action of clozapine. Neuropsychopharmacol 1995;13(3):177-213.

  10. Carlson NR. Fisiología de la Conducta. New York: Academic Press; 1993.p.672-708.

  11. González Quevedo A, García Rodríguez JC. Monoamine Metabolites in Normal Human Cerebrospinal Fluid and in Degenerative Diseases of the Central Nervous System. Boletín de Estudios Médicos y Biológicos 1993;XLI(1-4):13-19.

  12. Llinas S, García Rodríguez JC. Metabolitos de las Monoaminas en el Líquido cefalorraquíodeo de Pacientes Esquizofrénicos Clasificados en Síntomas Positivos y Negativos. Rev Neuropsicofarmacol Clín 1996;1(3):9-14.

  13. García Rodríguez JC. Liquid Chromatographic Determinartion of Norepinephrine and Dopamine in Human Fetal Adrenal Gland. J Chromatogr 1994;656:77-80.

  14. García Rodríguez JC, González Quevedo A. Decreased Cerebrospinal Fluid Monoamine Metabolities in Patientes with Alzheimer. Rev CENIC 1997;28(1):27-9.

  15. García Rodríguez JC, Robinson MA, Álvarez P. Monoamine metabolites in cerebro spinal Fluid from young and aged sacred baboons. Rev CENIC 1998;2(29):115-7.

  16. Llinas S, González Quevedo A, García Rodríguez JC. Neurobioquímica y Psicosis. Magaz Biol Psiquiatr 1996;2(7):28-29.

  17. García Rodríguez JC, Cruz R, Leiva A, Álvarez P, McPheron M. Lesion of nigrostriatal neurons by 6-hydroxydopamineninduces changes in rat brain glutathione S-transferase. Mol Chem Neuropathol 1997; 31(2):149-160.

  18. Bertilsson L. Low Levels of 5-HIAA in CSF from schizophrenic patients. Life Sci 1987;41:831-33.

  19. Lipton SA. Erythropoietin for Neurologic Protection and Diabetic Neuropathy. New England J Med 2004;350(24):2516-17.

  20. Ovbiagele B, Kidwell CS, Starkman S, Saver JL. Potential Role of Neuroprotective. Agents in the Treatment of Patients with Acute Ischaemia Stroke. Nature Reviews Neuroscience 2004;5:347-360.

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1 Investigador Auxiliar. Doctor en Ciencias de la Salud. CETEX-CENPALAB.

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