Sumario

Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2005;2(1)

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD EN NIÑOS Y ADOLESCENTES

Orestes Santos 1 y Michel Bourin 2.

RESUMEN

Objetivo: El objetivo del presente artículo es revisar el tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad. Desarrollo: Actualmente los inhibidores selectivos de los receptores de serotonina son la primera elección para el tratamiento a corto plazo de los trastornos de ansiedad en niños y adolescentes, debido a que han mostrado ser efectivos y seguros. Se recomienda comenzar el tratamiento con bajas dosis e incrementarlas gradualmente para evitar los efectos adversos y comprometer la adherencia al tratamiento. Los medicamentos deben ser administrados en dosis terapéuticas por al menos 6 semanas para decidir la efectividad del tratamiento. Conclusión: Los estudios sobre el tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad en niños y adolescentes son escasos. Se requieren estudios controlados con placebo, a doble ciegas, diseñados preferiblemente sobre el tratamiento farmacológico de los trastornos de ansiedad.

Palabras clave: trastornos de ansiedad, tratamiento farmacológico, niños, adolescentes.

INTRODUCCIÓN

Los trastornos de ansiedad están entre los trastornos psiquiátricos más comunes de la infancia, con una tasa de prevalencia que oscila entre 5,7 y 17,7 %. 1- 7 A pesar de esta alta tasa de prevalencia, los estudios sobre el tratamiento son escasos, posiblemente debido a la idea incorrecta de que estos trastornos son transitorios o inocuos.

Los trastornos de ansiedad en la juventud presentan riesgo debido a baja autoestima, abuso de sustancias, depresión, aislamiento social, habilidades sociales inadecuadas y dificultades académicas. 8-14 Los niños con trastornos de ansiedad frecuentemente siguen un curso crónico y tienen una alta tasa . 15 Se ha sugerido que el trastorno de ansiedad por separación (TAS), puede ser precursor de trastorno depresivo, agorafobia, trastorno de pánico, y cualquier otro trastorno de ansiedad en la adultez. 16-24

Actualmente se reconoce que el manejo del trastorno de ansiedad en los niños y adolescentes requiere acercamientos multimodales incluyendo intervenciones psicosociales y farmacológicas. Las intervenciones psicosociales incluyen la educación de los padres y los niños sobre el trastorno de ansiedad, la consulta con el personal de la escuela y el médico de atención primaria, y la terapia cognitivo-conductual (TCC) y familiar. 25-30 Aunque las intervenciones psicosociales, en particular la TCC , han mostrado ser útiles para el tratamiento de trastornos de ansiedad en la juventud, 29, 31-33 ellas están más allá de esta revisión. El objetivo de este artículo es revisar los tratamientos farmacológicos del trastorno generalizado de ansiedad (TGA), la fobia social (FS), el mutismo selectivo (MS), y el trastorno por ansiedad social (TAS), en la juventud.

Un paso crucial antes de recomendar cualquier tratamiento para los trastornos de ansiedad en niños y adolescentes es una evaluación completa de los síntomas de ansiedad, así como otra sintomatología psiquiátrica, problemas familiares, psicosociales, académicos y somáticos que pudieran ser fácilmente mal interpretados como efectos adversos de futuros tratamientos farmacológicos. Múltiples informantes y varias sesiones con el niño y sus padres son útiles para obtener una historia adecuada y un correcto examen del estado mental. Se debe obtener información sobre el funcionamiento premórbido, el abuso de sustancia, el comienzo de la condición, y la historia psiquiátrica familiar y del desarrollo.

Se debe tener en cuenta la edad y el nivel de desarrollo del niño, en el proceso de evaluación puede utilizarse una variedad de escalas de medición para reunir información de los pacientes, padres (sobre sus hijos y sobre ellos mismos), profesores, y otras personas cercanas. 34 Se debe realizar una historia médica y un examen así como las pruebas de laboratorio requeridas. Debido a que los trastornos de ansiedad en la juventud están frecuentemente asociados con altas tasas de comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos como la depresión, 9,35-37 estos trastornos comórbidos deben ser diagnosticados y tratados apropiadamente. Puede requerirse la hospitalización para los casos severos o si hay riesgo de suicidio. Como los padres de los jóvenes ansiosos usualmente tienen trastornos psiquiátricos, es recomendable aconsejarles tratamiento para mejorar el pronóstico de los niños.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Todos los inhibidores selectivos del receptor de serotonina (ISRS), son bien absorbidos en el tracto gastrointestinal después de la administración oral. Las pruebas hematológicas y químicas usualmente no son necesarias antes del tratamiento con ISRS. 38 Los reportes preliminares sugieren que los ISRS son eficaces para el tratamiento de los trastornos de ansiedad en niños y adolescentes. 39-45 La evolución en el tiempo de la mejoría con los ISRS en los trastornos de ansiedad es de aproximadamente 4 a 6 semanas. Las dosis de los ISRS son similares a las utilizadas para tratar la depresión, pero la duración del tratamiento necesaria para evitar las recaídas o recurrencias, no ha sido determinada aún. 43,46

Fluoxetina

La fluoxetina tiene una vida media larga ( 1 a 4 días) en adultos comparada con otros ISRS. La norfluoxetina, el metabolito primario de la fluoxetina, es al menos tan potente inhibidor de la serotonina como su compuesto paterno, la fluoxetina, y tiene una vida media larga de aproximadamente 7 a 15 días en adultos. 47,48 La fluoxetina inhibe su propio metabolismo; su vida media se hace mayor con dosis mayores, y sus concentraciones plasmáticas se incrementan desproporcionadamente. 49 Debido a estos hechos, cuando se trata a un paciente con fluoxetina es razonable esperar al menos 4 semanas antes de incrementar la dosis. La dosis usual es 20 mg/día, pero algunos pacientes pueden responder a dosis menores (por ejemplo, 5 mg/día); en ocasiones son necesarias dosis máximas de hasta 60 mg/día. 46

Hasta hoy se han reportado tres estudios abiertos y un estudio a doble ciegas controlado con placebo con respecto al uso de fluoxetina en jóvenes con trastornos de ansiedad. Los estudios abiertos sugieren que la fluoxetina es eficaz para el tratamiento de niños con trastornos de ansiedad (TA), (FS, TAS y MS). 39,41,42 Un estudio a doble ciegas y controlado con placebo de fluoxetina (20 mg/día) en 15 niños (edad media: 8,5 ± 1,9 años) con MS y FS mostró que la fluoxetina fue significativamente mejor que el placebo y bien tolerada. 50 Recientemente un ensayo aleatorizado a doble ciegas controlado comparó una dosis fija de fluoxetina (20 mg/día) con placebo para el tratamiento de 74 niños y adolescentes con FS, TGA, y/o TAS. Aproximadamente el 60 % de los pacientes tratados con fluoxetina mostraron una mejoría mucho mayor en comparación con el 30 % de los aleatorizados con placebo (Birmaher y cols., comunicación personal).

Sertralina

La vida media de la sertralina, el compuesto original, ha sido reportada como alrededor de un día en el adulto, y 14 horas en los jóvenes (Axelson y cols., en prensa). La desmetilsertralina, el principal metabolito de la sertralina, tiene una vida media mayor, pero no es farmacológicamente activa. La sertralina exhibe una relación lineal entre la dosis y la concentración en plasma. 49,51 En general, el tratamiento es iniciado a 25 mg/día con una dosis usual de 50 a 200 mg/día. 46

Rynn y cols. examinaron la seguridad y eficacia de un tratamiento con dosis fija de sertralina (50 mg/día) comparado con un placebo en 22 niños y adolescentes con edades entre 5 y 17 años con TAG. 44 Diez de los once pacientes que recibieron sertralina (90 %) mejoraron, pero solo uno que recibió placebo mejoró (10 %). No obstante, de los pacientes que mejoraron tomando la sertralina, solo dos lo hicieron marcadamente, lo que representa una tasa posible de remisión de solo 18 %. En general, la sertralina fue bien tolerada.

Un estudio abierto de sertralina (dosis media de 123,21 ± 37,29 mg/día) en 14 niños con trastorno de ansiedad social en la infancia, mostró que la sertralina condujo a una mejoría significativa de los síntomas de los trastornos de ansiedad social en la infancia. La sertralina fue bien tolerada. 52

Fluvoxamina

La fluvoxamina no tiene metabolitos activos 52 y su vida media en adultos, es de alrededor de 12 a 14 horas. 53 Existe una relación lineal entre la dosis de fluvoxamina y su concentración en plasma. Usualmente se comienza a administrar a 25 mg/día con una dosis promedio de 50 a 200 mg/día. 46
Recientemente el Grupo de Estudio de la Ansiedad RUPP comparó los efectos de una dosis flexible de fluvoxamina y un placebo en un grupo de 128 niños y adolescentes (edades entre 6 y 17) con FS, TAS, o TGA. 45 La dosis de fluvoxamina fue incrementada aproximadamente 50 mg por semana hasta un máximo de 300 mg/día en adolescentes y 250 mg/día en niños menores de 12 años de edad con una dosis media en el grupo de 150 mg/día al final del estudio. Aproximadamente el 70 % de los jóvenes ansiosos tratados con fluvoxamina y el 30 % de los tratados con placebo mostraron una respuesta de moderada a muy buena. Cinco niños en el grupo de fluvoxamina (8 %) abandonaron el tratamiento debido a los efectos adversos, en comparación con un niño (2 %) en el grupo placebo.

Efectos adversos de los ISRS

Los estudios de ISRS en niños y adolescentes con trastornos de ansiedad sugieren que los efectos adversos de los ISRS son usualmente ligeros y transitorios. Ellos presentan la ventaja de tener menores efectos adversos anticolinérgicos y antihistamínicos, y ausencia de toxicidad sistémica seria a dosis relativamente altas. 38 Una de las grandes preocupaciones con los ISRS al igual que con otros antidepresivos es que ellos pueden activar hipomanía o manía especialmente en el joven con una historia familiar de trastornos afectivos. Los niños y adolescentes que reciben terapia con ISRS deben ser monitoreados respecto al desarrollo de síntomas maníacos o hipomaníacos. Aunque reportes previos sugieren que la terapia con ISRS está asociada con un incremento de riesgo suicida, 54 Khan y cols. reportaron que no existen diferencias en el riesgo suicida entre los ISRS y el placebo. 55 Los efectos adversos comunes reportados en asociación con los ISRS incluyen las dificultades gastrointestinales (molestia abdominal, náusea, diarrea, vómitos y disminución del apetito), los efectos en el sistema nervioso central (SNC) (actividad motora incrementada, agitación, desinhibición, que también es llamada activación conductual, dolor de cabeza, e insomnio). Los otros efectos adversos de los ISRS incluyen disminución del apetito y del peso, dolor abdominal, mareos, temblor, intranquilidad, hipersomnio, diaforesis incrementada, eyaculación retardada, anorgasmia, sueños vívidos, apatía, convulsiones, acatisia, equimosis, hiponatremia y alergias. Además, puede ocurrir el síndrome serotoninérgico cuando se combinan los ISRS con los IMAO. Este síndrome porta el potencial para una morbilidad y mortalidad significativas; está caracterizado por síntomas como la confusión, mioclonos, hiperreflexia, diaforesis, y posiblemente compromiso cardiovascular. 56

Los ISRS, como otros antidepresivos y benzodiacepinas, pueden causar agitación o desinhibición. Referida como una pérdida de la capacidad de controlar los impulsos propios, la desinhibición puede resultar en activación conductual no específica incluyendo tontería, agitación, confusión, irritabilidad, insomnio, ansiedad o agresión. La desinhibición generalmente ocurre inmediatamente después de la exposición inicial (menos de 30 minutos) al medicamento y se disipa proporcionalmente con el tiempo de vida media del fármaco. La desinhibición causada por los ISRS necesita ser diferenciada de la manía/hipomanía inducida por estos medicamentos. 57

Antidepresivos triciclícos

La absorción a partir de la administración oral de la mayoría de los antidepresivos tricíclicos (ADT) es incompleta, y la farmacocinética de los ADT está caracterizada por un sustancial metabolismo del primer paso pre-sistémico, un gran volumen de distribución, una extensa unión a proteínas plasmáticas y una vida media de eliminación de aproximadamente 1 día (hasta 3 días para la protiptilina). 58

Los reportes con respecto al uso de los ADT para el tratamiento de los trastornos de ansiedad en niños y adolescentes son conflictivos. Además la mayoría de los estudios reportados han incluido niños con rechazo a la escuela los cuales no necesariamente tenían trastornos de ansiedad. En un estudio controlado, a doble ciegas, de seis semanas, con 35 niños de edades entre 6 y 14 años, con rechazo escolar basado en la ansiedad, se encontró que la imipramina era significativamente superior al placebo. 59 No obstante, Klein y cols. no replicaron este hallazgo en un grupo de 21 niños con ansiedad de separación. 60 Bernstein y cols., en un estudio controlado, a doble ciegas, no encontraron diferencias significativas entre imipramina, alprazolam, y placebo en una pequeña muestra (n=24) de niños que tenían rechazo escolar, con edades entre 7 y 18 años, con depresión o trastornos de ansiedad. 61 Recientemente, Bernstein y cols., en un estudio controlado, a doble ciegas, de 8 semanas, comparando la imipramina más TCC versus placebo más TCC solo encontraron que la combinación de imipramina más TCC fue superior en mejorar la asistencia escolar y disminuir los síntomas de depresión en 63 adolescentes con rechazo escolar con ansiedad y depresión comórbida. 62 Berney y cols., en un estudio controlado con placebo, a doble ciegas, de 12 semanas, no encontró diferencias significativas entre el placebo y la clomipramina en disminuir la sintomatología o facilitar el regreso a la escuela en 51 niños que rechazaban la escuela, con edades entre 9 y 14 años. 63 Los reportes inconsistentes anotados anteriormente pueden estar dados por las diferencias en el tamaño de las muestras, la presencia o ausencia de trastornos comórbidos, las dosis, y el tipo y control de terapias concurrentes. 25

Efectos adversos de los ADT

Muchos de los efectos adversos de los ADT están asociados con el bloqueo de los receptores colinérgicos, histaminérgicos, y adrenérgicos. Los ADT tienen un efecto "tipo quinidina" sobre el sistema cardiovascular, el cual puede producir una conducción cardíaca más lenta e incrementar el ritmo cardíaco, aplanar las ondas T, prolongar los intervalos QT, y deprimir los segmentos ST en los electrocardiogramas (ECG). 56,64 Un número de reportes de casos plantea la muerte repentina inexplicada en niños que estaban tomando ADT. 65-68 Al menos en dos de ellos debido a la acumulación de metabolitos de la imipramina y la desipramina, lo que fue mostrado por un estudio postmortem. 69 El metabolismo alterado fue causado por un fenotipo de "metabolizador lento" determinado genéticamente del citocromo CYP2D6, y/o a la terapia concurrente con fenotiacinas en esos casos, lo cual requiere que los médicos traten a todos los pacientes como si ellos fueron "metabolizadores lentos" de estas drogas, especialmente en la farmacoterapia combinada. 69 Sería útil predecir cuáles pacientes presentan un mayor riesgo para el desarrollo de efectos adversos serios a los ADT. Los factores potenciales incluyen anormalidades preexistentes en el ECG, como son un bloqueo de rama u otro trastorno de conducción, una historia previa de arritmia cardíaca y una historia familiar de enfermedad cardíaca de comienzo temprano. Parece apropiado mostrar especial atención a la presencia de estos factores, pero no está actualmente claro si estos implican un riesgo adicional para el desarrollo de efectos cardiovasculares catastróficos. 70 Varley ofrece los siguientes medios: utilización inicial de agentes alternativos, con los ADT como agentes secundarios o terciarios; consentimiento informado (autorización por el paciente y la familia el cual debe incluir una mención a los reportes de muerte repentina y una discusión de la controversia sobre la relación de los ADT, si es que existe, con las muertes súbitas), vigilancia de la literatura emergente; ECG sistemáticos, concentraciones séricas y monitoreo de los signos vitales. Los niveles sanguíneos deben ser obtenidos de 10 a 12 horas después de la última dosis oral. 46

Los ADT parecen tener más probabilidades de inducir estados maniformes (manía o hipomanía) que los ISRS. 71,72 Otros efectos adversos de los ADT incluyen los efectos adversos anticolinérgicos como son boca seca, constipación, visión borrosa, retención urinaria; sedación debido a actividades serotoninérgicas, colinérgicas e histaminérgicas; ganancia de peso debido a los receptores H1; efectos adversos autonómicos debidos parcialmente al bloqueo alfa-1 adrenérgico como la hipotensión ortostática; delirio debido posiblemente a los efectos anticolinérgicos; convulsiones, mioclonos, mareos, trastornos cognitivos, agranulocitosis, leucocitosis, leucopenia, eosinofilia, hiperprolactinemia, galactorrea, anorgasmia, trastornos de la eyaculación, secreción inadecuada de la hormona antidiurética, náusea, vómitos, hepatitis, erupciones en piel, bloqueo del lenguaje, parestesias, parálisis peroneal, y ataxia. 46,56,73,74 . Como consecuencia de sus actividades anticolinérgicas, los ADT agravan la precipitación de glaucoma lo cual requiere tratamiento de emergencia con un agente miótico. Los ADT no deben ser administrados durante el curso de la terapia electroconvulsiva, primariamente debido al riesgo de efectos adversos cardíacos severos.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas son usualmente utilizadas como ansiolíticos, hipnóticos, anticonvulsivantes, y relajantes musculares. 75 Este grupo de medicamentos son en general absorbidos y metabolizados más rápidamente en niños que en adultos, 76,77 indicando que los niños pueden requerir dosis múltiples para mantener un nivel terapéutico en sangre. 46

A pesar de, la amplia historia del impacto ansiolítico de las benzodiacepinas en adultos, los estudios controlados, los estudios abiertos, y los reportes de caso de las benzodiacepinas para la ansiedad pediátrica no han sido impresionantes. 43 Un pequeño estudio abierto sugirió que el alprazolam fue eficaz para el tratamiento de niños con OAD y/o trastorno de evitación. 78 Bernstein y cols., en un estudio a doble ciegas, controlado, no encontraron diferencias estadísticamente significativa entre la imipramina, el alprazolam y placebo en una pequeña muestra (n=24) de niños con rechazo escolar. 61 Simeon y cols., en un estudio controlado doble, no encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el alprazolam (dosis 0,5-3,5 mg/día) y el placebo en una pequeña muestra (n=30) de niños y adolescentes con trastornos de ansiedad, con edades entre 8 y 17 años. 79 Graae y cols., en un estudio controlado doble, tampoco encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el clonazepam (dosis de hasta 2 mg/día) y el placebo en una pequeña muestra (n=15) de niños con trastornos de ansiedad, con edades entre 7 y 13 años. 80

Efectos adversos de las benzodiacepinas

Como en los adultos, la sedación es el efecto adverso más común observado en los niños. Este depende de la dosis y generalmente desaparece en la medida en que se desarrolla tolerancia. 81,82 Otros efectos adversos incluyen irritabilidad, agitación, náusea, constipación, boca seca, mareos, cefalea, visión borrosa, dolor abdominal, desinhibición y cansancio. No se han publicado datos con respecto al riesgo de dependencia fisiológica y psicológica en niños y adolescentes. No obstante, se recomienda que las benzodiacepinas sean prescritas para los jóvenes durante períodos cortos (Ej. semanas más que meses) debido al potencial teórico de dependencia. 81 También se recomienda que las benzodiacepinas deban ser utilizadas como adyuvantes de otros tratamientos.

Otros tratamientos farmacológicos

Recientemente, un estudio controlado a doble ciegas comparó una dosis flexible de venlafaxina XR (37,5-225 mg/día) con placebo para el tratamiento de 156 niños y adolescentes con TGA. Las tasas de respuesta fueron significativamente mayores en el grupo de la venlafaxina XR (64 %) que en el grupo del placebo (40 %). Se encontró que la venlafaxina fue efectiva y bien tolerada para el tratamiento de niños y adolescentes con TGA. Los efectos adversos más comunes de la venlafaxina XR fueron la astenia, pérdida de peso, hiperquinesia, y epistaxis. 83 Las otras reacciones adversas de la venlafaxina en estudios de adultos fueron la sudoración, náusea, constipación, vómitos, somnolencia, boca seca, mareos, nerviosismo, ansiedad, temblor, visión borrosa, hipertensión, eyaculación u orgasmo anormal, e impotencia. Además, se describió un síndrome de abstinencia a la venlafaxina que se caracterizó fundamentalmente por síntomas gastrointestinales y del SNC. El medicamento debe ser gradualmente regulado durante 2 a 4 semanas y durante un período mayor cuando se requiera. Se necesitan nuevos estudios para mostrar la confiabilidad de la venlafaxina para el tratamiento de los trastornos de ansiedad en la juventud.

Aunque no se han reportados estudios que hayan utilizado paroxetina, citalopram, bupropion, nefazodone, IMAO, buspirona, y los betabloqueadores en los jóvenes, estos compuestos han mostrado ser efectivos para el tratamiento de la ansiedad en adultos. 46,84-87

La hidroxizina, un medicamento antihistamínico, fue encontrada efectiva en comparación con un placebo en un pequeño estudio realizado en adultos con trastornos de ansiedad 88-90 pero no se han realizado estudios en niños con esta afección. Los antihistamínicos pueden inducir mareos, agitación y efectos adversos cognitivos y afectivos. 46,91

CONCLUSIONES

Actualmente los ISRS constituyen la primera opción para el tratamiento a corto plazo de los trastornos de ansiedad en los niños, debido a que han mostrado ser efectivos y seguros. No obstante, otros medicamentos, como las benzodiacepinas, pueden ser utilizados solos o en combinación con los ISRS.

Los niños, en comparación con los adultos, tienen una mayor capacidad hepática, mayor filtración glomerular, y menos tejido graso. Por tanto, eliminan muchas drogas psicotrópicas más rápidamente que los adultos. Debido a la eliminación más rápida de los niños, la vida media de muchos medicamentos pueden ser menores en los niños que en los adultos. 56 Se recomienda comenzar el tratamiento con dosis muy bajas e incrementarlas gradualmente para evitar efectos adversos y comprometer la adherencia al tratamiento. Los medicamentos deben ser administrados en dosis terapéuticas por al menos 6 semanas para decidir la efectividad del tratamiento. Como la fluoxetina tiene una vida media mayor, la titulación puede requerir un mayor período de ensayo. La descontinuación del tratamiento debe ser lenta (Ej.: durante al menos 4 o 6 semanas) para evitar efectos adversos por abstinencia. Cuando se administran varios medicamentos, se deben tener en cuenta las interacciones medicamentosas si los medicamentos utilizados interactúan con el mismo sistema de coenzima P450. La duración de la terapia en los jóvenes con trastornos de ansiedad no ha sido determinada aún y se necesitan estudios de continuación y mantenimiento. También se precisan más estudios bien diseñados, a doble ciegas, controlados con placebo, que prueben y comparen los efectos de los antidepresivos versus la TCC , el único tipo de psicoterapia que ha mostrado ser efectiva para el tratamiento agudo y de mantenimiento de los jóvenes con trastornos de ansiedad. 24

PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF ANXIETY DISORDERS IN CHILDREN AND TEENAGERS.

Abstract:

The aim of this article is to review the pharmacological treatment of anxiety disorders. Development: Nowadays selective inhibitors of serotonine receptors are the first choice for the short-term treatment of anxiety disorders in childhood and adolescence, due to its proved effectivity and safety. It is recommended to start treatment with low doses and increase it gradually to avoid side effects and to get treatment compliance. Medications must be administered in therapeutic doses for at least 6 weeks to decide the effectivity of the treatment. Conclusion: Studies about pharmacological treatment of anxiety disorders in children and teenagers are scarce. Double blind, placebo controlled studies, with better designs, about pharmacological treatment of anxiety disorders are required.

Key words: anxiety disorders, pharmacological treatment, children, teenagers.

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1 M.D. MSc. Psiquiatría Social. Esp. Farmacología. Departamento de Diagnóstico y Rehabilitación de los Trastornos Mentales. Hospital Psiquiátrico de la Habana.

2 Prof. M.D. Psychiatrist. Pharmacologist. Pharmaceutist. Departamento de Farmacología. Universidad de Nantes. Francia.

Sumario