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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2008, 5(1)

ULTRAESTRUCTURA DEL GANGLIO TRIGÉMINO EN LA ESQUIZOFRENIA. PRIMEROS RESULTADOS
Segundo Mesa Castillo 1

RESUMEN

La posibilidad de que el ganglio trigémino constituya un primer escalón en la diseminación del virus herpes simplex hominis tipo 1 (HSV1) al sistema nervioso central es una evidencia demostrada en trabajos experimentales en animales. La proximidad anatómica del ganglio de Gasser a estructuras del sistema límbico hace de este ganglio una localización clave en la extensión de un agente infeccioso a otras estructuras vecinas especialmente en el caso del HSV1. El ganglio de Gasser constituye un reservorio de la forma latente del HSV1 en personas normales. En la esquizofrenia –donde hay déficit en la respuesta inmunológica– aumentaría más la posibilidad de que se favorezca una afectación del complejo amígdala-hipocampo por este virus. Los genes, las situaciones de estrés y los cambios hormonales de la pubertad pudieran actuar como factores desencadenantes en este proceso de interacción virus-célula nerviosa. A pesar de todos los elementos señalados no existe en la literatura médica especializada ninguna publicación en donde se refiera haber estudiado el ganglio trigémino en la esquizofrenia por técnicas ultraestructurales. En el presente trabajo se presentan los primeros resultados del estudio ultraestructural post-mortem de este ganglio en una paciente esquizofrénica paranoide fallecida por causa no infecciosa del sistema nervioso central. Los resultados obtenidos mediante técnicas inmuno-electromicroscópicas demostraron la presencia de antígeno de HSV1 en las muestras estudiadas de este ganglio,  las que tenían  características similares a las observadas en esquizofrénicos adultos fallecidos, en fetos de madres esquizofrénicas y en animales experimentalmente inoculados con líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes esquizofrénicos.

Palabras clave: esquizofrenia, virus, microscopia electrónica, ganglio trigémino.

INTRODUCCIÓN

El VHS hoministipo 1 debe continuar considerándose entre los agentes víricos relacionados con la etiología de la esquizofrenia. La mayor parte de estudios realizados –desde la década del 70 del pasado siglo hasta nuestros días– de determinación de partículas, genoma y antígeno vírico en el sistema nervioso y de anticuerpos circulantes en sangre y LCR así lo confirman.1-17 Con relación a los resultados obtenidos en estudios de microscopia electrónica y de antígeno HSV1, se ha de destacar que los resultados positivos tanto en la visualización de partículas como en la identificación del antígeno de este virus coincidieron cuando las muestras habían sido obtenidas del núcleo amigdalino18, lo que hace considerar un aspecto señalado por otros autores: que los resultados negativos pueden indicar que las regiones cerebrales estudiadas en otros trabajos no fueron las que debieron investigarse.19 La mayor parte de los pocos estudios de genoma vírico del HSV1 se han realizado en regiones corticales, tanto por técnicas de hibridación como de reacción en cadena de polimerasa (PCR) con resultados contradictorios. Sin embargo en aquellos trabajos donde la muestra se obtuvo del núcleo amigdalino20,21 los resultados se relacionaron con el HSV1. La hipótesis viral de la esquizofrenia se fundamenta, entre otros elementos, en aspectos clínicos que relacionan la enfermedad con una lesión de aquellas estructuras del sistema nervioso que tienen que ver con la vida afectiva del ser humano localizada en el sistema límbico. La “afinidad” del HSV1 por estas regiones se ha demostrado en la patología humana, especialmente en los casos de meningoencefalitis causada por este virus. Los estudios imagenológicos en la esquizofrenia han confirmado que estas regiones, llamadas ahora regiones de interés (RDIs) son principalmente la amígdala, el hipocampo y la corteza auditiva primaria. El hallazgo de partículas víricas22 identificadas mediante anticuerpos anti-herpes simplex hoministipo 1, por técnicas inmunoelectromicroscópicas, en estructuras del sistema límbico de pacientes esquizofrénicos jóvenes fallecidos, en fetos de madres esquizofrénicas y en animales experimentalmente inoculados con LCR de pacientes esquizofrénicos, debe hacernos considerar el posible papel etiológico del HSV1 en esta enfermedad, teniendo en cuenta la importancia del sistema límbico en la etiopatogenia de la esquizofrenia y que se trata de los primeros y únicos trabajos realizados en estas estructuras nerviosas, ya que  la mayor parte de los estudios anatómicos y víricos se han concentrado en la corteza cerebral.

MATERIAL Y MÉTODOS

Paciente esquizofrénica crónica indiferenciada, al principio esquizofrenia paranoide. LMP, HC 49304. Sala Cerice. Hospital Psiquiátrico de La Habana. Color de la piel: negra, edad: 58 años, lugar de nacimiento: Matanzas, Cuba.

Antecedentes patológicos personales y familiares: tenía 3 hijos (divorciada). Cuadro clínico. Según los familiares “desde que nació la notan enferma de los nervios. Desde niña fue ingresada en este hospital”. Una sobrina ingresó en el hospital. Síntomas de 1988: ideas de daño, alucinaciones auditivas, pensamiento autista, verborreica, disgregada, memoria disminuida, atención y comprensión conservada, desorientación en tiempo. Productiva en 1988. 24/10/88. Según el psiquiatra, psicótica. Antecedentes de diabetes e hipertensión arterial. Antes de morir, bronconeumonía severa. Falleció 10:30 am, 6/11/88, la necropsia se realizó dentro de las primeras 4 horas después del fallecimiento previo consentimiento informado de los familiares de la paciente. En el examen macroscópico del cerebro se observó atrofia moderada y ausencia del ganglio trigémino izquierdo.

Se realizó fijación inmediata y la muestra del ganglio trigémino derecho (fig. 1) fue llevada al Centro Nacional de Investigaciones Científicas de Cuba (CENIC).

 

 

Fig. 1:. Se observó ausencia del ganglio de Gasser izquierdo; se tomaron muestras del derecho (flecha)

Inmunoelectromicroscopia (INM).

Después de 2 lavados en buffer fosfato, se procedió al bloqueo de la peroxidasa endógena con metanol más peróxido de hidrógeno, durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se lavó con PBS (solución de buffer fosfato) 15 minutos (varios cambios). Se lavó con Tris 3 (hidroximetil-amino-metano) por 5 minutos, se usó suero normal de chivo 1/5. Se trató con diamino-bencidina (DAB), 8 minutos, a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió el antisuero anti-herpes simplex hominis tipo 1 unido a peroxidasa durante 24 horas, después se procedió al lavado con Tris 3 por 15 minutos, alcohol al 30 % durante 5 minutos, al 50 % durante 5 minutos, al 70 % durante 10 minutos, alcohol absoluto 3 por 20 minutos y óxido de propileno 3 por 15 minutos, luego se realizó la inclusión en epoxi-resina Epon 1 durante 60 minutos y Epon 2 durante toda la noche, con lo que terminó la inclusión definitiva. Se hicieron inclusiones para bloques con diluciones del antisuero al 1:20, así como para bloques controles.

RESULTADOS

Las técnicas inmunoelectromicroscópicas demostraron la presencia de antígeno del virus herpes simplex hominis tipo 1 asociado a estructuras de membrana dentro de los axones de las neuronas del ganglio trigémino. Un análisis digital computarizado en el que se utilizaron distintos métodos de pseudocolor para las distintas escalas de gris destacó una intensificación en aquellas localizaciones donde se produjo la reacción antígeno-anticuerpo (figs. 2 y 3).

 

 

Fig.2 aaaaaaaa aaaaaaaaaaaaaaaaaaFig.3

Figs. 2 y 3. Esquizofrenia. Estudios post-mortem. Puntos de reacción antígeno-anticuerpo anti-HSV1 (flechas) en las prolongaciones axónicas. Muestra de ganglio trigémino. Estudio inmunoelectromicroscópico. Barra 300 nm

DISCUSIÓN

El comportamiento biológico del virus herpes simplex hominis tipo 1 se caracteriza por una primoinfección que en el herpes labial afecta primariamente los queratinocitos, cuadro clínico que involuciona en un período de 2 a 3 semanas, pero no se elimina el virus, que viaja posteriormente por vía axonal por los axones del nervio trigémino hast a alcanzar el ganglio de Gasser donde permanece en forma latente; hasta ser reactivado por diferentes factores entre los que se incluyen los cambios hormonales, las situaciones estresantes y  las radiaciones ultravioleta, entre los más conocidos. Una vez reactivado puede viajar en sentido retrógrado por la misma rama sensitiva del nervio llegando al mismo sitio donde inicialmente se inoculó o se replicó con anterioridad, o puede viajar hacia el sistema nervioso central, ocasionando nuevos brotes. Estas reactivaciones pueden ser leves, escasas y espaciadas o intensas, múltiples y frecuentes, según se mantenga o pierda el equilibrio inmunológico entre el agente viral y el huésped. La hipótesis viral y la teoría del neurodesarrollo en la etiología de la esquizofrenia plantea una posible adquisición de la primoinfección durante el desarrollo fetal, específicamente durante el segundo trimestre de embarazo, interactuando factores genéticos y medio-ambientales, entre los que se destacan los virus.23 Se plantea una posible transmisión de padres a hijos a través de las células sexuales formando parte el genoma viral del genoma celular durante el proceso de multiplicación celular. Llegada la etapa de la pubertad, en la que coinciden cambios hormonales y situaciones estresantes, se reactivaría el virus localizado en el ganglio de Gasser donde existen condiciones favorables para el estado de latencia, afectando posteriormente a su reactivación estructuras del sistema límbico. Estas reactivaciones del virus en el sistema límbico se expresarían clínicamente por reacciones psicóticas en el paciente esquizofrénico en forma periódica, favorecidos los brotes por el estrés o por factores de distinta naturaleza tales como la posible presencia de alteraciones genéticas por el propio virus (mutaciones) con la producción de proteínas favorecedoras de la replicación viral, defectos inmunológicos de la respuesta celular o de las inmunocitoquinas entre otros factores (fig. 4).

La ausencia de estudios del ganglio trigémino con microscopia electrónica en la esquizofrenia, sustentados estos estudios teóricamente por autores que consideran un posible primer escalón del virus en este ganglio y su posterior diseminación y reaparición periódica de la infección en estructuras del sistema límbico,24 no nos permiten establecer una comparación con nuestros resultados. No obstante los trabajos experimentales realizados en animales permiten hasta cierto punto establecer algunos puntos de comparación. En esos trabajos experimentales con técnicas ultramicroscópicas sobre la forma latente del virus HSV1 en los que se hizo una reactivación en vivo de este virus en el ganglio y en células en cultivo del propio ganglio se reportaron diferencias cualitativas y cuantitativas: lo que sugirió que en cualquier momento dado solo unas neuronas latentemente infectadas eran competentes en la reactivación o que la probabilidad de reactivación que ocurría en cualquier neurona en particular era muy baja.25 Estos resultados coinciden con nuestras observaciones en los estudios del ganglio de Gasser donde solo se hace en ocasiones aparente la presencia del antígeno del virus asociado a las membranas celulares.

 

Fig. 4.Hipótesis sobre la forma de diseminación del virus herpes simplex hominis tipo 1 a estructuras del sistema límbico en la esquizofrenia. Los acontecimientos biológicos pueden haber comenzado en etapas tempranas del desarrollo fetal durante el segundo trimestre de embarazo. La interacción virus-célula nerviosa pudo haber sido facilitada por alteraciones genéticas–heredadas (mutación de las células germinales o mutaciones somáticas) que hacen de las estructuras nerviosas regiones más susceptibles a la infección viral o por la acción directa del virus sobre las neuronas independientemente del factor genético. Los cambios hormonales de la pubertad, el estrés y otros factores desencadenantes favorecerían la aparición de las crisis psicóticas, las que se relacionarían desde el punto de vista neuroanatómico con una reactivación de la forma latente del virus en el ganglio de Gasser y extensión de la infección al sistema límbico.

Es de destacar la ausencia del ganglio de Gasser izquierdo cuando se realizó la necropsia. Esta observación coincide con los resultados de los estudios morfométricos e imagenológicos que señalan una mayor alteración del lóbulo temporal izquierdo con disminución del volumen y pérdida de sustancia gris en estructuras del sistema límbico de ese hemisferio. Estos últimos resultados no se han relacionado con el uso de neurolépticos ya que algunos estudios al respecto se realizaron en pacientes no sometidos a estos.26-30 La mayor afectación del lóbulo temporal izquierdo puede estar relacionada con aquellas estructuras anatómicas que son selectivamente más afectadas en las infecciones virales del sistema nervioso central por determinado tipo de virus: el lóbulo temporal por el virus Herpes simplex hominis tipo 1, el asta anterior de la médula espinal por el enterovirus de la poliomielitis, el hipocampo por el virus de la rabia, etc. La ausencia del ganglio de Gasser izquierdo puede indicar que este pudo haber estado expuesto a una mayor agresión por el virus herpes durante el curso de la enfermedad. La similitud de los hallazgos observados en el presente trabajo con las observaciones hechas en los estudios del sistema nervioso central en adultos esquizofrénicos fallecidos, en fetos de madres esquizofrénicas y en animales experimentalmente inoculados con LCR son elementos adicionales que favorecen la hipótesis de la etiología viral por el HSV1 en la esquizofrenia. Un mayor número de observaciones y la replicación de estos hallazgos en otras latitudes son necesarios para llegar a conclusiones definitivas.

AGRADECIMIENTOS

Nuestro agradecimiento al personal técnico y profesional de los departamentos de Anatomía Patológica del Hospital Psiquiátrico de La Habana y de Microscopía Electrónica del Centro Nacional de Investigaciones de Cuba, así como al personal profesional de psiquiatría del Hospital Psiquiátrico de La Habana.

ULTRAESTRUCTURE OF THE TRIGEMINAL GANGLION IN SCHIZOPHRENIA. FIRST RESULTS.

SUMMARY

The possibility that the trigeminal ganglia constitutes a first step in the dissemination of the herpes simplex hominis type 1 virus (HSV1) to the central nervous system is an evidence demonstrated in experimental works in animals. The anatomical vicinity of the ganglion of Gasser to structures of the limbic system makes a key localization of this ganglion in the extension of an infectious agent to other neighbouring structures especially in the case of the HSV1. The ganglion of Gasser constitutes a reservoir in the latent form of the HSV1 in normal people. In schizophrenia, –where there is deficit in the immunologic response– it would increase more the possibility of an affectation of the amygdala hippocampus complex by this virus. Genes, stress situations and the puberty hormonal changes could act as break loose factors in this process of virus nervous cell interaction. In spite of all the pointed out elements any publication exist in the specialized medical literature where refers to have studied the trigeminal ganglia in schizophrenia by ultrastructural techniques. In the present work the first results of a post-mortem ultrastructural study of this ganglion of a paranoid schizophrenic patient deceased of non central nervous system infectious cause is presented. The results obtained by means of immuno-electronmicroscopic techniques demonstrated the presence of HSV1 antigen in the studied samples of this ganglion those that had similar characteristics to those observed in dead adults schizophrenics, foetuses from schizophrenic mothers and experimental animals inoculated with cerebrospinal fluid from schizophrenic patients.

Key words: schizophrenia, virus, electron microscopy, trigeminal ganglia.

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1 Especialista de II Grado en Neurología. Hospital Psiquiátrico de La Habana “Cmdte. Dr. Bernabé Ordaz”.

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