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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2009, 6(1)

ARTICULOS DE REVISION

ACTUALIZACIÓN EN ANTIDEPRESIVOS

Piedad Medina Álvarez

RESUMEN

El desarrollo vertiginoso y mantenido de la producción de psicofármacos en el mundo, obliga tanto a los especialistas en Psiquiatría como a aquellos profesionales con vínculos con la especialidad, a mantenerse actualizados y tener un conocimiento sólido de los tratamientos más específicos acorde a la sintomatología que presente el paciente, sus efectos colaterales y sus interacciones.

Palabras Clave: inhibidores de la monoaminoxidasa; antidepresivos tricíclicos; inhibidores de la recaptación de serotonina, mecanismo de acción, efectos colaterales, interacciones.

INTRODUCCIÓN

Ya no es objeto de discusión en ninguna parte del planeta el desarrollo alcanzado por la Farmacología en cuanto a Psicofármacos se trate. Los últimos 16 años han sido per sé, absolutamente brillantes: cada año sabemos de algo nuevo, más eficaz ya que con dosis menores obtenemos mejores resultados con menos incidencia de efectos colaterales. Esta revisión se propone dar un conocimiento general y actualizado sobre los antidepresivos que han existido a lo largo del tiempo.

Historia

La era de la Psicofarmacología moderna comienza, para algunos autores, a finales de la década de los cuarenta, con la publicación de la eficacia antimaníaca del litio por John F. Cade, en 1949.1 No obstante, se atribuye el descubrimiento del litio a Afwerdson en Suecia, en 1817.2 Durante todo el siglo XIX fue utilizado para el tratamiento de la enfermedad artrítica. En los comienzos del siglo XX se le utiliza en la profilaxis de la depresión y como antiepiléptico o hipnótico. El antecedente más nefasto de la historia del litio se remonta a los años 1940, cuando se le indicaba como sustituto de la sal común en pacientes cardiópatas, con innumerables casos de intoxicaciones y muertes, por lo que su venta fue prohibida en Estados Unidos.3

El abordaje de los trastornos afectivos, tiene su origen en la década de los 50, la misma década en la que se desarrollan los primeros agentes antipsicóticos y ansiolíticos, con la introducción de la Imipramina y la Iproniazida.4 Estos agentes inauguraron una nueva era en el tratamiento de la depresión, relegando a la electroconvulsivoterapia y otros tratamientos igual de cruentos a unas indicaciones muy específicas, como el riesgo suicida elevado, las depresiones delirantes o el estupor depresivo.

Los Inhibidores de la Monoaminaoxidasa (IMAO) corresponden a la primera generación de antidepresivos, descubiertos durante los años 50'. Bloquean la Monoaminoxidasa, una enzima que metaboliza serotonina y norepinefrina. Esto permite que los neurotransmisores aumenten en la sinapsis, incrementando su efecto sobre sus receptores. Clásicamente se han agrupado en base a la presencia de un grupo hidrazina en su estructura.5

La Iproniazida, fue el primer IMAO en utilizarse. Ya en la actualidad, estos medicamentos han caído en cierto desuso fundamentalmente por sus limitaciones y efectos colaterales.

El año 1957 fue clave para el futuro de estos fármacos hidrazídicos como agentes antidepresivos, ya que durante una Reunión de la American Psychiatric Association (APA), celebrada ese año en Siracusa, se aportan los primeros datos sobre los efectos de la iproniazida en la depresión. George Crane, del Montefiore Hospital de Nueva York, comunicó la mejoría del humor de varios pacientes tuberculosos con depresión concomitante, resultados muy parecidos a los aportados también por Arthur L. Scherbel, reumatólogo del Cleveland Clinic and Hospital, en pacientes deprimidos afectos de Artritis Reumatoide.6

La historia de los Antidepresivos Tricíclicos (ATC) comienza en 1956 con la salida al mercado de la Imipramina. En un estudio previo este compuesto fue administrado a unos 300 esquizofrénicos y a algunos pacientes afectos de depresión endógena, y aunque su eficacia en los pacientes psicóticos era inferior a la de la clorpromazina, su actividad antidepresiva era superior a la de cualquier sustancia conocida hasta la fecha.7 Salía formalmente al mundo el primer antidepresivo y de esta manera nacen los ATC, fármacos que son capaces de disminuir la recaptación de aminas endógenas aumentando, así su concentración en el espacio sináptico.

En los años 90, Blier y de Montigny involucran al receptor 5HT1A en el mecanismo responsable común de la actividad antidepresiva. Según estos autores, los distintos grupos de antidepresivos, incluyendo la Terapia electroconvulsivante, a través de diferentes mecanismos, incrementarían la transmisión serotoninérgica a nivel del hipocampo. Pero, en la década de los noventa, se ha llegado a la consideración de que los mecanismos de transmisión sinápticos son aún más complejos. En la actualidad, se conoce que la regulación de la unión neurotransmisor-receptor y los procesos de segundos mensajeros forman sólo una pequeña parte de los mecanismos responsables de la respuesta neuronal.8 Surgen los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS). Comienza una nueva era en los tratamientos psiquiátricos y la Neuropsicofarmacología es ciencia constituida.

Clasificación: 3

IMAO (Inhibidores de la Monoaminoxidasa A-B)

 RIMA (Reversibles Inhibidores de la Recaptación de la MAO-A)

Antidepresivos Tricíclicos:

ATC de segunda generación

ISRS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina)

ISRD (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Dopamina)

ISRN (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina)

 ISRNS (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina y   
Serotonina)

Inhibidores Específicos de la Recaptación de Noradrenalina y Dopamina:   

Inhibidores Específicos de la Recaptación de Serotonina y Dopamina:

Otros:

Mecanismos de Acción:

Al hablar de “mecanismo de acción” de un fármaco nos estamos refiriendo a sus acciones a nivel molecular. Para el caso de los antidepresivos, su mecanismo de acción se divide en “acciones tempranas” y en “acciones tardías”
Acciones Tempranas         Son Presinápticas y específicas de cada fármaco, la cual producirá cambios que se irán traduciendo en niveles cada vez más complejos hasta llegar al efecto farmacológico.
Acciones Tardías       Post-sinápticas e inespecíficas para fármacos y otras terapias antidepresivas. Estas últimas son consecuencias de las primeras y responsables de desencadenar los cambios en los distintos niveles de acción hasta llegar al efecto antidepresivo.

IMAO:

La utilización de los IMAO se ha mantenido muy restringida porque su efecto clínico es inconstante y difícil de controlar y además porque su administración encierra ciertos riesgos, que únicamente pueden soslayarse evitando su asociación con algunos productos de extenso consumo (queso, habas, vinos, café) y con diversos fármacos antidepresivos. Si no se respeta esta incompatibilidad puede aparecer el "efecto queso", en forma de una crisis aguda de hipertensión arterial con riesgo de muerte, provocada por la acumulación de tiramina. Actualmente se encuentran en el mercado los Inhibidores Reversibles de la Monoaminaoxidasa, el más utilizado es la Moclobemida y se plantea que no tiene los efectos indeseables de este grupo, pero no es muy utilizado. Entre la administración de un IMAO y un antidepresivo de otra familia debe interponerse un intervalo por lo general de dos semanas para evitar que se produzcan interacciones peligrosas entre ambos.10

Antidepresivos Triclíclicos:

No se conoce con exactitud el mecanismo de acción de los ATC, aunque se cree que está relacionado con una reducción en la recaptación de la norepinefrina y serotonina lo que las aumenta en el espacio sináptico, y también bloquean al receptor presináptico alfa-2, con lo que aumentan más la liberación de aminas. Esto produce, con el tiempo, down – regulation (la activación persistente de receptores, como consecuencia de la elevación de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica, que conduce a los mismos a una hiporregulación, fenómeno coincidente en el tiempo con el inicio del efecto terapéutico del antidepresivo de los receptores beta-2 y 5-HT2).7 Sin embargo, el hecho de que este fenómeno regulador no sea universal para todos los antidepresivos y que, por otra parte, los bloqueantes de estos receptores carezcan de efecto antidepresivo, e incluso puedan inducir depresión en algunos sujetos, cuestiona la posibilidad de que este mecanismo adaptativo receptorial sea el único responsable del efecto terapéutico de los antidepresivos. Aunque los efectos terapéuticos de los ATC son muy similares,  su farmacología difiere considerablemente. En resumen, se plantean dos mecanismos de acción:

 a) Bloqueo de receptores de histamina, dopamina, serotonina y noradrenalina.
 b) Inhibición de la recaptación de estos neurotransmisores.11

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina:

En este caso, la bomba de recaptación de serotonina hacia la neurona presináptica es inhibida prontamente al administrar algún ISRS. Esto provoca un aumento inmediato de serotonina disponible en el área somatodendrítica y no en el área terminal del axón, donde se ejercería la acción terapéutica sobre la neurona postsináptica. Si el ISRS es administrado en forma prolongada, el aumento de serotonina en el área somatodendrítica de la neurona presináptica provoca la desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A, llevando a una mayor conducción de impulsos, liberando mayor cantidad de serotonina en el axón, estimulando los receptores postsinápticos.7

La desinhibición de las distintas vías serotoninérgicas y la consecuente estimulación de los receptores 5-HT2 puede explicar el amplio espectro de acciones terapéuticas de lo ISRS. La desinhibición de la neurotransmisión serotoninérgica en la vía que va desde el rafe del cerebro medio a la corteza prefrontal tendría que ver con su acción antidepresiva. Los impulsos serotoninérgicos que parten de la estimulación de receptores 5-HT2 hacia los ganglios basales pueden inhibir vías dopaminérgicas que provocan agitación y acatisia y en raros casos efectos extrapiramidales.7

La estimulación de otros receptores 5-HT2 también podría explicar varios de los efectos adversos de los ISRS: ansiedad, insomnio y disfunción sexual. La libido y el placer parecen estar mediados por vías dopaminérgicas mesolímbicas, que pueden ser inhibidos por vías serotoninérgicas que responden a receptores 5-HT2; así las primeras tienden a incrementar la actividad sexual y las segundas a inhibirla.12


Efectos Colaterales:

IMAO:
 Antidepresivos Tricíclicos

 

Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS):

Al inicio de la administración los ISRS pueden inducir ansiedad y raramente crisis de pánico, tal vez por la estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que proyectan hacia hipocampo y corteza límbica. El insomnio puede aparecer por la estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que llegan a las neuronas colinérgicas de los centros del sueño del tronco cerebral, en especial tegmentum lateral.7