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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2011, 8(1)

 

No elimino la autoridad de los sentidos, sino que los proveo de ayuda”.
                                                                                        Francis Bacon. Novu Organum(1620).

Teoría del neurodesarrollo sobre la importancia del estudio de las células del líquido amniótico en mujeres a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia


Segundo Mesa Castillo

RESUMEN

Las anomalías que se manifiestan como signos neurológicos suaves, defectos anatómicos ligeros de la cabeza, manos y pies, así como asimetrías dermatoglíficas, se deben a algún insulto que ocurrió durante el primero y más probablemente durante el segundo trimestre de vida del feto y es más común entre los pacientes con esquizofrenia que en la población general. Un virus actuando en este crítico e importante estadio del desarrollo interactuando o no con factores genéticos puede ser responsable de la cascada posterior de acontecimientos biológicos. El presente trabajo se relaciona con los resultados obtenidos en un estudio ultraestructural llevado a cabo en muestras del lóbulo temporal izquierdo en fetos abortados por razones médicas de madres esquizofrénicas así como en el amnios en el estudio de la placenta en uno de los fetos y su relación con la teoría del neurodesarrollo. Los hallazgos obtenidos son compatibles con una infección activa en las neuronas del sistema nervioso central por el virus herpes simplex hominis tipo I [HSV1].
Evidencia directa de partículas virales nunca antes habían sido demostradas a pesar de considerarse las infecciones virales como los más importantes factores de riesgo en la teoría del neurodesarrollo de la esquizofrenia. La importancia de estos hallazgos puede tener aplicaciones prácticas en la prevención de la enfermedad teniendo en mente su relación directa con la etiología y la fisiopatología de la esquizofrenia. Se considera la posibilidad de un estudio de las células del líquido amniótico en mujeres a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia.
Palabras clave: esquizofrenia, teoría del neurodesarrollo, virus, líquido amniótico, placenta.

INTRODUCCION

 La etiología de la esquizofrenia es aún desconocida pero cada vez existen más evidencias que la enfermedad comienza antes del nacimiento durante el segundo trimestre de embarazo. Los estudios prenatales en su mayoría utilizando métodos indirectos y modelos experimentales en animales se han concentrado en los aspectos genéticos dejando en una incógnita los acontecimientos que ocurren en el medio ambiente uterino humano. El hecho de que sólo el 45 % de gemelos monocigóticos padezcan ambos de esquizofrenia destaca la importancia del estudio del medio ambiente uterino. Muchos defectos congénitos son el resultado de afectación del feto en el período prenatal no relacionado con aspectos genéticos. Son particularmente destacados las anomalías producidas por infecciones de distinta naturaleza: rubéola, toxoplasmosis, citomegalovirus por sólo citar las más conocidas. En la esquizofrenia se ha considerado con fuerza la posibilidad de una infección prenatal por virus, sin embargo la mayor parte de los estudios de la investigación etiológica de esta enfermedad se han concentrado en el período post-natal. La necesidad por lo tanto de esclarecer una posible infección prenatal requiere de técnicas que permitan acceder directamente a la célula nerviosa con un alto poder de resolución. Entre estas técnicas se encuentra la microscopía electrónica. Desafortunadamente el escrutinio directo del encéfalo en esta etapa de la vida es prácticamente imposible fundamentalmente por razones éticas. Nuestros estudios de microscopía electrónica en neuronas de fetos de madres esquizofrénicas a las que les fue interrumpido el embarazo por razones médicas constituyeron una circunstancia única que permitió examinar a nivel celular lo que estaba sucediendo en esa importante etapa del neurodesarrollo correspondiente al segundo trimestre de embarazo. Los hallazgos de partículas virales incompletas en el núcleo de neuronas en los fetos estudiados así como en el amnios en el estudio de la placenta en uno de los fetos nos hace considerar con fuerza la necesidad de estudiar las células del líquido amniótico en mujeres embarazadas a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia Fig.  1 y 2. El presente trabajo tiene como objetivo revisar algunos aspectos de la teoría del neurodesarrollo en la esquizofrenia en su relación con los hallazgos obtenidos por nosotros y con un proyecto para la investigación de las células del líquido amniótico.


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DESARROLLO

La teoría del neurodesarrollo es la más consistente en el presente para explicar la etiología y la fisiopatología de la esquizofrenia1,2. Se basa en una serie de evidencias relacionadas con una lesión pre-natal durante el 2do. trimestre de embarazo en personas que posteriormente padecerán esquizofrenia. Esta lesión de tipo ectodérmico se manifiesta en los pacientes en mayor número de anomalías físicas menores de la cabeza y extremidades,  mayor número de anomalías neurológicas menores, alteraciones estructurales en el sistema nervioso y alteraciones en el dermatoglifo. La no concordancia en gemelos monocigóticos de padecer ambos esquizofrenia destaca la importancia de factores ambientales prenatales además de los factores genéticos. Actuar precozmente sobre los posibles factores medioambientales que inciden en el segundo trimestre de embarazo parece ser en definitiva el método más apropiado para prevenir la aparición de la enfermedad. Entre los posibles candidatos etiológicos que actúan en el periodo crítico del embarazo correspondiente al segundo trimestre con efecto sobre el neurodesarrollo se encuentran los virus3Los hallazgos obtenidos por nosotros en estudios de muestras del sistema nervioso de fetos de madres esquizofrénicas cuyos embarazos fueron interrumpidos por razones médicas son compatibles con una infección viral activa que ocurre en el segundo trimestre del embarazo4 La importancia de nuestros hallazgos puede tener aplicaciones prácticas en la prevención de la esquizofrenia teniendo en cuenta su relación directa con la etiología y fisiopatología de la enfermedad. Entre las medidas de carácter preventivo en embarazadas a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia se encuentra el estudio de las células del líquido amniótico mediante técnicas de microscopia electrónica y técnicas virológicas. No existen estudios de las células del líquido amniótico confirmatorios de una lesión prenatal en la esquizofrenia mediante estas técnicas. La importancia de estos estudios se relacionan por su posible valor predictivo de riesgo de padecer la enfermedad por lo que nos propusimos la siguiente hipótesis de trabajo: deben existir en las células del líquido amniótico alteraciones semejantes a las observadas en  las células del cerebro de los fetos estudiados de madres esquizofrénicas y en las de la placenta. Nuestro objetivo sería por lo tanto estudiar mediante técnicas similares de microscopía electrónica o técnicas virológicas las células del líquido amniótico en mujeres embarazadas a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia.
OBJETIVOS:
Se realizará toma de la muestra del líquido amniótico mediante amniocentesis, de embarazadas a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia y de embarazadas sin este riesgo que por indicación médica esté indicada la amniocentesis. Se considerará riesgo de tener una descendencia con esquizofrenia:

  1. antecedentes familiares de la enfermedad en la embarazada.
  2. cónyuge que padece la enfermedad o con antecedentes familiares.
  3. padecimiento de la enfermedad en la embarazada, con criterio diagnóstico DSM-IV [Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales 4th Edition, American Psychiatric Association (APA). 1994].

Se realizarán posteriormente técnicas de laboratorio, consistentes en:
Técnicas de cultivo celular.
Técnica general de microscopía electrónica e inmuno-electromicroscopía.
Técnica virológicas: PCR, inmunoensayo, hibridación.

TÉCNICAS DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS.

Variables:

Variable independiente [VI]

Células controles del líquido amniótico de mujeres embarazadas normales a las que se realiza la amniocentesis por razones médicas.

Variable dependiente [VD]

Células del líquido amniótico de mujeres embarazadas a riesgo de descendencia esquizofrénica a las que se realiza la amniocentesis por razones médicas.

Unidades de medidas

La VI se medirá como dicotómica (presente/ausente)
La VD se medirá como dicotómica [presente/ausente] y numérica contínua, en relación directa a la magnitud de la alteración morfológica.

Se emplearán  medidas de resumen (medias, desviación estándar, mínimos, máximos y porcentajes) y pruebas de hipótesis para la comparación de medias  por grupos y para cada estudio en particular donde se utilizará ANOVA, y coeficiente de correlación de Pearson, para la asociación del número de alteraciones encontradas con el riesgo de descendencia esquizofrénica. Para valorar la relación entre el riesgo de  enfermedad y las alteraciones encontradas  se aplicará el análisis de regresión lineal simple y diagramas de dispersión.

CONCLUSIONES

En la última década ha tenido una relevancia trascendente la teoría del neurodesarrollo en la etiología de la esquizofrenia, que cada vez acumula más evidencias de una lesión prenatal en fetos que posteriormente padecen la enfermedad. Esta teoría se basa en la mayor parte de anomalías físicas menores, trastornos neurológicos menores y alteraciones dermatoglíficas en pacientes esquizofrénicos, destacándose la  posibilidad de factores medioambientales como causa directa que actúan sobre el cerebro durante el segundo trimestre de vida fetal. Los resultados de las investigaciones que realizamos en la esquizofrenia que precedieron a este proyecto de investigación nos motivaron a considerar el estudio de las células del líquido amniótico en mujeres embarazadas a riesgo de tener una descendencia con esquizofrenia. Estos estudios se han considerado como la primera evidencia directa en el siglo XX de virus en el SNC en pacientes esquizofrénicos los que favorecen la hipótesis viral de la esquizofrenia, posterior a los hallazgos obtenidos en este sentido con técnicas rudimentarias de investigación, por investigadores rusos e italianos en la década del 503. Nuestros estudios en fetos de madres esquizofrénicas durante el segundo trimestre de embarazo, los únicos en el mundo, han puesto en evidencia la presencia de partículas virales incompletas dentro del núcleo de las neuronas del lóbulo temporal izquierdo en los fetos estudiados. Alteraciones ultramicroscópicas también fueron observadas en el amnios de uno de los fetos donde se hallaron las partículas. Consideramos que los resultados obtenidos en estas investigaciones motivan el presente proyecto dirigido a estudiar las células libres en el líquido amniótico en embarazadas a riesgo de tener una descendencia de padecer esquizofrenia. De observarse las mismas alteraciones que las observadas en las células del cerebro en los fetos de madres esquizofrénicas y en las de la placenta, mediante técnicas similares de microscopía electrónica o mediante técnicas virológicas, se procedería a proponerle, en aquellas mujeres a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia, previa información de los resultados, la interrupción médica del embarazo o un tratamiento antiviral temprano como medida preventiva del desarrollo posterior de la enfermedad.

Theory of the neural development related to the importance of studies on the amniotic fluid cells of women with the risk of having schizophrenic progeny.

Summary

The anomalies, manifesting as soft neurological sings, slight anatomical defects of the head, hands and feet, as dermatoglyphic asymmetries, are due to some injury occurring during the first and more probable second trimester of fetal life, and are more common among patients with schizophrenia than in the general population. A virus acting in this important and critical stage of the development interacting or not with genetic factors can be responsible for the posterior cascade of biological events in this disease. The present work is related to the results obtained of the ultrastructural study carried out in samples of the left temporal lobe of foetuses aborted for medical reasons from schizophrenic mothers and in the amnios of the placenta in one of the studied fetus and its relation to the neurodevelopmental theory . The findings obtained are compatible with an active infection within neurons of the central nervous system by herpes simplex hominis type I [HSV1] virus in the studied foetuses. Direct evidence of virus particles had never been demonstrated before in spite that viral infections have been considered as one of the most important risk factors in the neurodevelopmental theory of schizophrenia. The importance of these findings can have practical applications in the prevention of the illness keeping in mind its direct relation to the aetiology and physiopathology of schizophrenia. A study of amniotic fluid cells in women at risk of having a schizophrenic offspring is considered.
Key words: schizophrenia, neurodevelopmental theory, virus, amniotic fluid, placenta.                

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. Gourion D, Gourevitch R, Leprovost JB, Olie H loo JP, Krebs MO. Neurodevelopmental hypothesis in schizophrenia. Encephale. 2004; 30: 109-18.

  2. Wintour EM, Owens AJ. Early Life Origins of Health and Disease. Aukland, New Zealand: Eurekah.com and Springer Science + Business Media; 2006.

  3. Yolken RH, Torrey EF. Viruses, schizophrenia and bipolar disorders. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 131-145.

  4. Mesa CS. Estudio ultraestructural del lóbulo temporal y de la sangre periférica en pacientes esquizofrénicos. Rev Neurol 2001; 33: 619-623.

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Neurólogo Especialista de Segundo Grado. Hospital Psiquiátrico de la Habana

 

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