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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2005;2(2)

MECANISMO DE ACCIÓN COMPARADO DE LOS DIFERENTES ANTIPSICÓTICOS

Orestes Santos 1 y Michel Bourin 2

RESUMEN

Los primeros antipsicóticos utilizados se caracterizaron por su acción antagónica sobre el sistema dopaminérgico y por su eficacia sobre los síntomas productivos, así como por la producción de marcados síndromes extrapiramidales; estos medicamentos, sin embargo, no actuaban sobre los síntomas negativos de la enfermedad y además, resultaban inútiles en el 25% de los casos tratados. Con el surgimiento de la clozapina se abrió paso a una nueva clase de antipsicóticos efectivos en los casos resistentes al tratamiento con los antipsicóticos clásicos, eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos y que además, producían menos síndromes extrapiramidales. El sistema dopaminérgico está ciertamente en el corazón del mecanismo de acción de los antipsicóticos, no obstante es imprescindible conocer sus interacciones con otros sistemas de neurotransmisores como el serotoninérgico y el gabaérgico para comprender la forma de acción de los antipsicóticos disponibles en nuestros días. En el presente trabajo se analiza el mecanismo de acción comparado de los antipsicóticos y su relación con las teorías bioquímicas sobre el desarrollo de las psicosis.

Palabras clave : mecanismo de acción, antipsicóticos, sistema dopaminérgico.

INTRODUCCIÓN

Aunque los neurolépticos clásicos (antipsicóticos típicos) son eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, estos producen una gran cantidad de efectos secundarios, de ahí la necesidad de buscar las dosis mínimas eficaces y la frecuente utilización de correctores antiparkinsonianos. Por otro lado, los neurolépticos son más eficaces sobre los síntomas productivos que sobre los deficitarios de la enfermedad y además, el 25 % de los pacientes son resistentes.

El desarrollo de nuevos medicamentos en el tratamiento de la esquizofrenia se ha orientado, por tanto, hacia aquellas moléculas que tengan pocos efectos secundarios indeseables y que además, permitan un mejor tratamiento de los síntomas deficitarios. 1 Las primeras hipótesis señalaban que los síntomas positivos de la esquizofrenia se debían a un hiperfuncionamiento dopaminérgico y los negativos a un hipofuncionamiento dopaminérgico. Estas hipótesis han sido completadas posteriormente por los estudios relacionados con otros neuromediadores: la serotonina, que ejerce una retroalimentación negativa sobre la secreción de la dopamina en ciertas regiones cerebrales y el glutamato, que inhibe la actividad dopaminérgica subcortical.

La hipótesis bioquímica actual plantea un déficit de la transmisión dopaminérgica nigroestriada y mesocortical, contrastando con un exceso de neurotransmisión en el área mesolímbica. Las estrategias de desarrollo de antipsicóticos resultantes no deben pretender únicamente desarrollar medicamentos específicos de un tipo de receptor dopaminérgico, sino sintetizar aquellas moléculas que posean efectos diferentes según la región anatómica concerniente.

Clasificación de las nuevas moléculas y sus consecuencias terapéuticas Antipsicóticos que ejercen un antagonismo sobre los receptores dopaminérgicos

Durante muchos años conocimos solamente 2 tipos de receptores dopaminérgicos: los receptores D1 activadores de la adenil ciclasa y los receptores D 2 inhibidores. Actualmente distinguimos 5 clases de receptores: los receptores D1 y D5 , acoplados a una proteína Gs y los receptores D2 y D4 acoplados a una proteína Gi. El receptor D3 es un autorreceptor presináptico de retroalimentación negativa. 2

Los neurolépticos clásicos, como el haloperidol, se unen más sobre el receptor D2.

La abundancia de receptor D2 traduce una expresión amplia, en particular en el neoestriado y la hipófisis, donde su bloqueo origina los indeseables efectos adversos motores y neuroendocrinos de los neurolépticos convencionales. El bloqueo a nivel del sistema límbico explica su efecto terapéutico sobre los síntomas productivos y la reducción de las alucinaciones y los delirios, pero este bloqueo de la transmisión dopaminérgica a nivel de otras zonas cerebrales agrava también potencialmente los síntomas deficitarios y pudiera contribuir al desarrollo de discinesias tardías. 5

Los antagonistas de los receptores D2 y D3

Las investigaciones han sido realizadas sobre el desarrollo de antagonistas selectivos de los receptores D2 con acciones preferenciales sobre el sistema dopaminérgico a nivel del sistema mesolímbico comparadas con el sistema nigroestriatal. El receptor D3 está localizado en el área límbica y está ausente en la hipófisis y el estriado. Las benzamidas sustituidas ejercen un bloqueo bastante selectivo de los receptores D2 y D3 . 6 Las más seguras como el sulpiride bloquean preferencialmente a dosis bajas el autorreceptor presináptico D3 , lo que le confiere su actividad sobre los síntomas deficitarios. Los ensayos clínicos han demostrado que el sulpiride es un antipsicótico eficaz, no obstante, sus efectos secundarios, en particular los síntomas extrapiramidales y la hiperprolactinemia no parecen estar relacionados con su selectividad a nivel de los receptores D2 . 7

Los antagonistas D1

El interés por el receptor dopaminérgico D1 ha aumentado después del análisis de los resultados de los estudios que exploraron la interacción entre los receptores D1 y D2 . 8 Los derivados del tioxanteno (flupentixol y zuclopentixol) y la clozapina tienen una afinidad más fuerte por este receptor que las fenotiacinas.

Los antagonistas D4

La replicación del ARN m para la síntesis de este receptor muestra que este predomina en las zonas límbicas y mesocorticales. El antagonismo de este receptor pudiera explicar la superioridad de acción de la clozapina (Leponex ®) y de la olanzapina (Zyprexa ®) en el tratamiento de la esquizofrenia resistente. Los estudios posmortem han mostrado que existe en los esquizofrénicos una densidad importante de este tipo de receptores.

Actualmente no podemos, sin embargo, afirmar la unión entre la densidad de receptores y la respuesta al tratamiento, ni decir que se trate de un factor predisponerte a la enfermedad. 9

Neurolépticos que ejercen un antagonismo simultáneo a nivel de los receptores 5-HT2 y D2

Las neuronas serotoninérgicas, originarias de los núcleos del rafe, ejercen un tono inhibidor sobre la transmisión dopaminérgica en las zonas nigroestriatales y mesocorticales limitando su síntesis y liberación. En la esquizofrenia esta inhibición de la dopamina por el control serotoninérgico está exagerada, lo que explica en parte la hipoactividad dopaminérgica nigroestriatal y mesocortical Esta inhibición puede ser levantada por las moléculas antagonistas serotoninérgicas.

La principal razón de la superioridad de los nuevos antipsicóticos con respecto a los neurolépticos convencionales es su propiedad antagonista 5-HT2 . El antagonismo de la actividad serotoninérgica en las zonas nigroestriatales y frontales permite una disminución de los síntomas deficitarios y una disminución de los efectos extrapiramidales, conduciendo a una mejor tolerancia.

Ciertos neurolépticos clásicos como los derivados del tioxanteno ejercen una modesta actividad antagonista 5-HT2 , pero muy inferior a la observada con la risperidona o la clozapina. En el caso de esta última, la ocupación 5-HT 2 es predominante con respecto al efecto antagonista D2 .

La risperidona (Risperdal®) es un derivado de la familia del benzioxazol con propiedades 5-HT2 tan importantes como sus propiedades antagonistas D2 . Varios estudios a doble ciegas versus haloperidol y placebo en esquizofrénicos crónicos 10,11 han mostrado que la risperidona tiene un efecto antipsicótico poderoso con un margen terapéutico óptimo de 4 a 8 mg/d. Su eficacia es superior sobre los síntomas positivos y su acción, muy rápida. Los resultados con respecto a los síntomas negativos son contradictorios según los estudios; nosotros hemos realizado un meta-análisis y podemos concluir que la risperidona produce una mayor disminución de los síntomas deficitarios comparada con el haloperidol. Aunque la risperidona produce pocos efectos extrapiramidales, no está completamente exenta de ellos ni de los efectos sobre la secreción de prolactina.

Antipsicóticos que ejercen un antagonismo serotoninérgico selectivo. Los antagonistas 5-HT2

Aunque muchos neurolépticos, entre los cuales se encuentran la tioridazina y la clozapina son potencialmente antagonistas 5-HT2 , los antagonistas selectivos de los receptores 5-HT2 han sido desarrollados recientemente. 12

Antipsicóticos que bloquean simultáneamente numerosos receptores

Los neurolépticos activos en la esquizofrenia resistente se unen a numerosos receptores: dopaminérgicos, serotoninérgicos, alfa-adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos H 1 , a los cuales antagonizan. La razón 5-HT2 /D2 es superior a 1, y la unión dopaminérgica predomina a nivel de los receptores límbicos y mesocorticales D1 y D4 . La primera molécula que poseía este perfil fue la clozapina, el perfil de la olanzapina es idéntico.

La clozapina fue desarrollada a comienzos de los años 60 como un derivado de la familia de las dibenzodiacepinas. Se había demostrado que tenía propiedades antipsicóticas superiores o iguales a las de los antipsicóticos disponibles en aquella época, pero con menos riesgos de síntomas extrapiramidales y de hiperprolactinemia. 13 No entrañaba riesgo de discinesia tardía y además, podía tener un efecto curativo sobre las discinesias tardías producidas por otros neurolépticos.

A mediados de los años 70 los ensayos clínicos con la clozapina en América del Norte fueron detenidos porque esta inducía agranulocitosis. El interés clínico de la clozapina ha sido recientemente retomado después que un estudio clínico importante demostró que su eficacia era superior en el tratamiento de los pacientes que presentaban una esquizofrenia resistente (alrededor de un 30 % de estos pacientes mejoraron). Recientemente la clozapina ha recibido una autorización de puesta en circulación en América del Norte y Europa aunque en condiciones restrictivas a causa de sus efectos hematológicos graves, principalmente la agranulocitosis, que se observa en el 0,8 % de los sujetos tratados con este medicamento.

Actualmente la única indicación aprobada es el tratamiento de la esquizofrenia resistente con la condición de que se efectúe una vigilancia regular y comparada de los parámetros hematológicos. Además, se ha descrito una acción sobre las perturbaciones cognitivas con mejoría de la atención, la fluidez verbal y la memoria de evocación y conocemos su eficacia sobre los problemas cognitivos de la enfermedad de Parkinson idiopática. Junto con los efectos anticolinérgicos descritos, debe señalarse la presencia de hipersialorrea (33 % de los sujetos) y el aumento de peso, a veces molesto, así como el riesgo de convulsiones dosis-dependientes (1 al 4,4 %). 14

La olanzapina posee una eficacia superior a la del haloperidol tanto sobre los síntomas positivos como los negativos. Los estudios en los que se compara la olanzapina con el haloperidol han mostrado una eficacia superior de la olanzapina sobre los síntomas depresivos y las ideas suicidas y una mejoría más marcada de la calidad de vida a las 52 semanas, significativa desde los primeros meses de tratamiento. 15 La tolerancia es buena con pocos efectos extrapiramidales, sin discinesia tardía ni agranulocitosis. 16

Los agonistas parciales de los receptores D2

Un nuevo medicamento, el aripiprazol (Abilify â ), será lanzado en el mercado francés en los próximos meses, después de una primera ubicación en el los Estados Unidos de Norteamérica en diciembre de 2002.

Este producto es un agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 de alta afinidad. También, es posible obtener una actividad agonista en función de la dosis, a nivel presináptico. El agonista presináptico impide la liberación de la dopamina cuando la dosis es muy elevada. A nivel posináptico, si la liberación de dopamina es débil, el medicamento estimula la liberación de dopamina.

En tanto un agonista parcial, el aripiprazol induce una respuesta similar, pero de menor intensidad con respecto a un agonista completo. Además, tiene una alta afinidad por el receptor. Así, la unión con el receptor, ya sea presináptica o posináptica, es más importante que la unión de la dopamina con su propio receptor. Este agonista parcial entra, por tanto en competencia con el agonista completo que es la dopamina, y puede ser considerado en tal caso como agonista o como antagonista, en función de la cantidad de dopamina en la sinapsis. Un artículo reciente muestra que la esquizofrenia puede estar ligada a un mal funcionamiento de los receptores presinápticos lo cual pudiera ser una ventaja de la utilización del aripiprazol. 17

En presencia de la reserpina, que tiene tendencia a vaciar los gránulos de dopamina, el aripiprazol tiene la ventaja de continuar estimulando los receptores dopaminérgicos, incluso en presencia de cantidades importantes de dopamina. Al igual que la buspirona, el aripiprazol desempeña además, el papel de agonista parcial de los receptores 5-HT1A . Desde el punto de vista clínico, la eficacia de este producto comienza con la dosis de 10 mg. La mayor eficacia se observa con dosis de 15 y 30 mg, que solo provocan débiles efectos secundarios. 18 El aripiprazol actúa en función de la enfermedad como un agonista presináptico o posináptico. Las dosis, entonces, no tienen necesariamente que ser aumentadas, también puede ser útil disminuirlas.

El perfil farmacológico del producto es el siguiente:

Se trata de una nueva generación de antipsicóticos, pues el aripiprazol no bloquea los receptores, pero puede bloquear la actividad dopaminérgica en caso de exceso de dopamina.

La serotonina permite ejercer una acción inhibitoria sobre los receptores dopaminérgicos centrales. Esta interacción puede ser antagonizada por los receptores 5-HT2 . Los neurolépticos clásicos poseen esta propiedad, pero al mismo tiempo son antagonistas de los receptores D2.

Ciertas pruebas experimentales permiten a los neurobiólogos pensar hoy en día que el sistema dopaminérgico está ciertamente en el corazón del tratamiento de la esquizofrenia y que es posible realizar una multitud de ajustes, probablemente en función de factores genéticos. Según las estructuras cerebrales, en efecto, las interacciones son más o menos importantes entre el GABA, el sistema dopaminérgico y la serotonina. Esto puede explicar el síndrome de hipofrontalidad que caracteriza enfermedades como la esquizofrenia, donde la inteligencia se deteriora progresivamente o donde se desarrolla la demencia. Los estudios realizados sobre el síndrome de hipofrontalidad muestran que los mecanismos se sitúan a 2 niveles:

  1. Las anormalidades de la descarboxilasa del ácido glutámico.
  2. La perturbación del equilibrio DA/GABA/Glu, resultante del bloqueo excesivo de los receptores D2

Es conveniente señalar que los problemas cognitivos pueden ser acentuados por la acción de los antipsicóticos, que actúan sobre la señal intracelular de traducción. Es del mismo modo preferible prescribir medicamentos que actúen como reguladores que como freno, lo cual puede constituir una ventaja para el aripiprazol.

ACTION MECANISM COMPARED WITH DIFFERENT ANTIPSYCHOTICS

SUMMARY

The first antipsychotics were characterized for its antagonism over the dopaminergic system, and for its efficacy over productive symptoms as well as a production of marked extrapiramidal syndromes, nevertheless, this drugs lack efficacy over negative symptoms and were not efficacious in a 25 % of the treated cases. With de appearance of clozapine, a new class of antipsychotics, with a greater efficacy over negative symptoms, more effective in the treatment of previously resistant cases and which produced less extrapiramidad syndromes was born. The dopaminergic system is certainly in the heart of the mechanism of action of antipsychotics, nevertheless, the knowledge of its interactions with others systems of neurotransmitter like serotoninergic and gabaergic systems is necessary to understand the mechanism of action of the available antipsychotics. In this work we analyze the compared mechanism of action of antipsychotics and its relationship with the biochemical theories of the development of psychosis.

Key words : mechanism of action, antipsychotics, dopaminergic system.

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1 M.D. MSc. Psiquiatría Social. Esp. Farmacología. Departamento de Diagnóstico y Rehabilitación de los trastornos Mentales. Hospital Psiquiátrico de La Habana.

2 Prof. M.D. Psychiatrist. Pharmacologist. Pharmaceutist .

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