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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2010, 7(2)

 

Caracterización de reacciones adversas por antipsicoticos clásicos en ancianos. Cuba 2003 – 2008.

Ashley Chao Cardeso 1 , Giset Jiménez López 2 , Ismary Alfonso Orta 3 y Jenny Ávila Pérez 4 .

RESUMEN

El problema de los efectos adversos provocados por medicamentos en pacientes de la tercera edad ha tomado magnitudes considerables. Este grupo etáreo posee características especiales que lo hacen más sensible a la acción de los fármacos. Motivados por el tema se decidió realizar un estudio descriptivo y transversal de Farmacovigilancia, para caracterizar las sospechas de reacciones adversas por antipsicóticos clásicos en pacientes mayores de 60 años de edad, que fueron reportadas a la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia entre los años 2003 y 2008. Se caracterizaron las reacciones adversas. Se identificaron los antipsicóticos clásicos más reportados. Se clasificaron según severidad, y, por último se describieron según sistemas de órganos afectados. El antipsicótico que alcanzó el mayor porcentaje de notificaciones fue el haloperidol (40,5 %). Las reacciones más reportadas fueron: temblor, extrapiramidalismo y discinesia, respectivamente; el Sistema Nervioso Central fue el más afectado. En cuanto a la severidad, la mayoría de las reacciones fueron moderadas (76,2 %). Se concluye que los resultados de la presente investigación no fueron del todo similares a otros estudios de farmacovigilancia reportados en la literatura.

Palabras clave: antipsicóticos, reacciones adversas, farmacovigilancia, geriatría, anciano.

INTRODUCCION

La geriatría es una rama de la medicina que se encuentra en constante desarrollo, pues los ancianos representan un porcentaje cada vez más elevado de la población mundial. Como consecuencia, los profesionales sanitarios deben resolver los problemas clínicos terapéuticos específicos que ocurren en esta etapa de la vida.1
Durante la ancianidad o vejez, se desencadenan múltiples modificaciones estructurales y funcionales que convierten a este grupo especial de la población en personas muy sensibles a la aparición de reacciones adversas medicamentosas (RAM). Por lo que, sin lugar a dudas, el uso racional de fármacos en el adulto mayor repercute de forma importante en su calidad de vida.1,2
Existen numerosas razones que nos permiten entender mejor la elevada vulnerabilidad de este grupo etáreo a la aparición de RAM: se observan alteraciones en la farmacocinética (absorción, distribución, biotransformación y excreción) de diversos fármacos, cambios farmacodinámicos, menor masa muscular, existencia de múltiples tratamientos farmacológicos (polifarmacia), mal cumplimiento del régimen terapéutico, entre otras causas.1,2
Según estudios realizados en algunos países desarrollados, el número de medicamentos usados en ancianos es aproximadamente de 5 fármacos semanales por paciente, y entre 15 y 25 % de los que se encuentran hospitalizados, presentan algún tipo de RAM. Dentro de los fármacos que más consumen encontramos: los que actúan a nivel cardiovascular (55 %), en el sistema nervioso central (14 %), y los analgésicos no opioides (10 %).1,2,3
También se conoce que los trastornos mentales representan una causa importante de discapacidad y traen como consecuencia la implementación de tratamientos farmacológicos. Este hecho pudiera justificar, de alguna manera, que los psicofármacos se encuentren entre los grupos de medicamentos más prescriptos en el adulto mayor, y dentro de ellos, los antipsicóticos se usan con relativa frecuencia. Por esta razón se impone la necesidad de que todos los profesionales sanitarios conozcan mejor sobre el perfil beneficio/riesgo de estos productos.2,3
Los antipsicóticos clásicos o convencionales constituyen un grupo heterogéneo de compuestos químicos eficaces en el tratamiento de la esquizofrenia, trastornos de la conducta, la demencia, y otras alteraciones psíquicas.4
Son antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, que se localizan principalmente en estructuras del sistema nervioso central (SNC) como: sistema límbico (amígdala, núcleo acubens, tubérculo olfatorio), zona quimiorreceptora o del disparo emético bulbar y ganglios basales. Por tal motivo, comparten muchas acciones farmacológicas, aplicaciones terapéuticas y RAM comunes.4-6
La selectividad de estos compuestos por los receptores D2 es escasa, también bloquean los alfa 1 vasculares, triptaminérgicos, muscarínicos e histaminérgicos H1.4-6
Independientemente de su acción antipsicótica, poseen un importante efecto sedante y ansiolítico, fundamentalmente al inicio del tratamiento, y con el transcurso de semanas se desarrolla tolerancia. Sin embargo, los efectos adversos autonómicos y neurológicos limitan su uso en la ansiedad.4,6
Por regla general, perturban la actividad motora espontánea, y pueden provocar rigidez muscular y bradiquinesia, entre otras alteraciones del movimiento.4-6
Se deben tener presentes precauciones generales durante la prescripción de estos fármacos: realizar electrocardiograma para excluir alteraciones como prolongación del intervalo QT; repetirlo periódicamente (cada 6 meses como mínimo). La dosis se debe incrementar lentamente y no más de una vez por semana. Evaluar regularmente frecuencia del pulso, tensión arterial y temperatura; asegurar adecuada ingestión de líquidos.7
Entre los efectos indeseables que producen los antipsicóticos clásicos encontramos: síntomas extrapiramidales (temblor, rigidez, discinesia, acatisia, distonía, entre otros); son los más molestos y se asocian principalmente con las fenotiacinas piperacínicas (flufenacina y trifluoperacina), las butirofenonas y los preparados de depósito. Dependen principalmente de la dosis, el tiempo de exposición, y la susceptibilidad del paciente.4,6,7
La sequedad bucal, constipación, visión borrosa y mareos son reacciones anticolinérgicas comunes, que disminuyen con el empleo prolongado de estos fármacos. Raramente pudieran observarse algunas graves: hipotensión ortostática, alteración de la regulación de la temperatura corporal, síndrome neuroléptico maligno y depresión de la médula ósea. El riesgo de sufrir estas RAM aumenta en personas de la tercera edad.7
En el año 2001 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED) restringió las indicaciones de la tioridacina (Melleril/Novartis) y modificó la información de sus prospectos debido al riesgo de prolongación del intervalo QT, arritmias cardíacas y muerte súbita que provocaba en pacientes expuestos al fármaco. En enero de 2005, hizo pública la suspensión de su comercialización y el 30 de junio del mismo año se produjo el retiro simultáneo del medicamento en todos los países europeos donde se comercializaba.8,9
Después del año 2005, se han publicado algunos estudios observacionales que muestran aumento de la mortalidad relacionado con el empleo de antipsicóticos clásicos en pacientes ancianos con demencia.8,9
Según la información disponible, el pasado 2008 AGEMED informó sobre nuevas advertencias y riesgos asociados al uso de estos compuestos en ancianos con demencia, se describieron alteraciones del ritmo cardíaco, trastornos isquémicos cerebrales y síndrome metabólico.8,9 No se dispone de datos suficientes para establecer diferencias de riesgo entre antipsicóticos clásicos y atípicos o entre cada fármaco por separado.8,9
Teniendo en cuenta la alerta internacional y las investigaciones existentes, se decidió realizar una investigación que permitiera caracterizar las reacciones adversas por antipsicóticos clásicos en Cuba, durante el período 2003-2008, identificar los antipsicóticos más reportados, así como clasificar y describir las reacciones adversas según severidad, causalidad y sistemas de órganos afectados.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó un estudio observacional, descriptivo, transversal de Farmacovigilancia para caracterizar las sospechas de reacciones adversas por antipsicóticos clásicos en pacientes mayores de 60 años de edad que fueron notificados a la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia (UCNFv) durante los años 2003-2008. La información necesaria para cumplimentar los objetivos propuestos se obtuvo de la Base de Datos Nacional de Farmacovigilancia.
Se determinó su frecuencia de aparición en términos porcentuales según fármaco, causalidad, severidad y sistemas de órganos afectados.
- De acuerdo con la gravedad las RAM se agrupan en leves, moderadas, graves y mortales: se basa en el análisis de la necesidad de hospitalización o no, si la reacción o efecto indeseable requirió cambio de terapia o antidototerapia. Se evalúa si puso en peligro la vida y si contribuyó como causa directa o indirecta a la muerte del paciente.
- Según la relación causal las RAM pueden ser: definitivas, probables, posibles, condicionales y no relacionadas. En este caso, se emplean algoritmos de causalidad o imputabilidad: se evalúa la secuencia temporal plausible en relación con la administración del medicamento y la aparición de la RAM, la posible explicación del efecto indeseable por causas alternativas (otros fármacos, enfermedad de base, entre otros). Se debe tener en cuenta la respuesta del paciente al retirarle el medicamento y si hubo reaparición de los síntomas tras la reexposición al fármaco.6-8
Análisis estadístico: Se aplicaron técnicas de estadística descriptiva para cada variable. Los principales resultados se presentan en tablas para facilitar una mejor comprensión.

RESULTADOS

Como se puede observar en la tabla 1, predominaron los reportes en adultos (78,3 %). Las notificaciones en ancianos ocuparon un 17,3 %.

Tabla 1. Distribución de reportes de sospechas de RAM por antipsicóticos según grupos etáreos. Cuba, 2003-2008

Grupo etáreo

No. de reportes

%

Niños

27

3,7

Adultos

574

78,9

Geriátrico

126

17,3

Total

727

100,0

Fuente: Base de datos. Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia.
Los fármacos más notificados fueron haloperidol, tioridacina y trifluoperacina, respectivamente (tabla 2).
Tabla 2. Reportes de sospechas de RAM por antipsicóticos clásicos en pacientes geriátricos. Cuba, 2003-2008


Antipsicótico

No.

%

Haloperidol

51

40,5

Tioridacina

34

27,0

Trifluoperacina

16

12,7

Flufenacina

10

7,9

Cloropromacina

8

6,3

Levomepromacina

7

5,5

Total

126

100,0

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia.
Existió un predominio de RAM moderadas (76,2 %) (tabla 3), las leves ocuparon un 20, 6 % y no se reportó ninguna mortal
Tabla 3. Reacciones adversas por antipsicóticos clásicos en pacientes geriátricos según severidad. Cuba, 2003-2008

Severidad

No.

%

Leve

26

20,6

Moderada

96

76,2

Grave

4

3,2

Total

126

100,0

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia.
Se destacaron las reacciones probables (tabla 4), y solo 30,9 % fueron posibles.
Tabla 4. Distribución de las reacciones adversas por antipsicóticos clásicos en ancianos según causalidad. 2003-2008


Causalidad

No

%

Definitiva

8

6. 3

Probable

75

59. 5

Posible

39

30. 9

Condicional

4

3. 2

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia.
En la tabla 5 se puede observar las RAM más reportadas: reacciones extrapiramidales como temblor, discinesia, acatisia, fundamentalmente.
Tabla 5. Asociación antipsicótico clásico-sospechas de RAM más frecuentes según sistemas de órganos afectados. Cuba 2003-2008


Sistema de órganos

Sospechas de RAM

 

Antipsicótico

 

No.

 

%

 

Sistema nervioso
central

Temblor

Haloperidol
Flufenacina
Trifluoperacina
Levomepromacina
Otros

15
6
3
2
2

53,6
21,4
10,7
7,1
7,1

Total

28

100

 

Extrapiramidalismo

Haloperidol
Tioridacina
Trifluoperacina
Levomepromacina

12
5
3
1

57,1
23,8
14,3
4,8

Total

21

100

 

Discinesia

Haloperidol
Flufenacina

7
1

87,5
3,7

Total

8

100

 

Acatisia

Haloperidol

2

100

Total

2

100

 

Sistema cardiovascular

 

Hipotensión arterial

Tioridacina
Clorpromacina
Trifluoperacina

4
2
1

57,1
28,6
14,3

Total

7

100

 

Taquicardia

Tioridacina

2

100

Total

2

100

 

Psiquiátrico

Excitación psicomotriz

Haloperidol
Tioridacina

2
1

75,0
25,0

Total

3

100

Somnolencia

Haloperidol

2

100

Total

2

100

Insomnio

Trifluoperacina

1

100

Total

1

100

Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de Farmacovigilancia.
Se reportaron 4 reacciones graves: 2 convulsiones por haloperidol (tabla 6). Hubo un caso con pérdida de conciencia y relajación de esfínter por tioridacina e hipotensión arterial, frialdad, extrapiramidalismo y desorientación por clorpromacina.
 Tabla 6. Reacciones adversas graves por antipsicóticos clásicos notificadas en pacientes geriátricos según causalidad. Cuba 2003-2008

Antipsicótico

No. de casos notificados
Reacciones

Causalidad

Haloperidol

2 convulsiones

Probables

Clorpromacina

1 Hipotensión arterial, frialdad, desorientación y extrapiramidalismo

Definitiva

Tioridacina

1 Sedación excesiva, pérdida de conciencia y relajación de esfínter

Posible

  Fuente: Base de datos. Unidad Nacional Coordinadora de  Farmacovigilancia.                   

DISCUSIÓN

Como se puede observar en la tabla 1, predominaron los reportes en adultos, y paradójicamente, las notificaciones de RAM en ancianos ocuparon un porcentaje menor. Este hecho es justificable, pues, el mayor número de efectos indeseables que se reportan a la Unidad Coordinadora Nacional de Farmacovigilancia (UCNFv) corresponde a la población adulta menor de 60 años. El fármaco más reportado fue el haloperidol. Debemos tener en cuenta que este medicamento se encuentra entre los  de mayor uso en psiquiatría: es útil  para tratar estados psicóticos agudos y crónicos, como coadyuvante en el tratamiento a corto plazo de la ansiedad severa, la agitación y excitación psicomotora, intranquilidad y comportamiento impulsivo o agresivo en el adulto mayor. También se puede prescribir en el tratamiento de la náusea y el vómito severos, hipo intratable, entre otros.7
Existió un predominio de reacciones moderadas, es decir, aquellas que requirieron atención médica de urgencias, cambio del tratamiento farmacológico y/o antidototerapia. Las reacciones leves ocuparon una cifra menor, y no se reportó ninguna RAM mortal. Cuando se analizan los reportes de RAM por el sistema cubano de Farmacovigilancia (SCFv), se prefiere buscar las reacciones moderadas y graves, así como las de baja frecuencia de aparición (ocasionales y raras). En este caso, se puede apreciar claramente la calidad alcanzada por dicho sistema.7
Atendiendo a la clasificación causal o imputabilidad, se destacaron las reacciones probables y una pequeña proporción fueron posibles. Este aspecto llama la atención, pues los pacientes de la tercera edad generalmente tienen dos o más enfermedades crónicas que motivan la implementación de terapéuticas múltiples, lo que pudiera favorecer la aparición de interacciones medicamentosas; este hecho y la propia enfermedad del paciente pudieran constituir causas alternativas que expliquen la aparición de dichas RAM.1,2,3.
Según se muestra en la tabla 5, entre las RAM más reportadas encontramos reacciones extrapiramidales como temblor, discinesia y acatisia, fundamentalmente. Estas son efectos colaterales de los antipsicóticos, clásicos, pues el bloqueo de receptores D2 en estructuras de ganglios basales (núcleos caudado y putamen, cuerpo estriado) y en interneuronas estriatales colinérgicas conlleva a un aumento de la producción y liberación de acetil colina (Ach), por lo que prevale la acción excitadora de este neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), pueden generarse movimientos involuntarios, rigidez, aumento del tono muscular, trastornos posturales y otras alteraciones motoras.4,5,6
Se reportaron 9 RAM a nivel del sistema cardiovascular, se destacó la hipotensión arterial (7 reportes). Estos efectos también son predecibles, esperables y dosis-dependientes (reacciones tipo A), pues constituyen una extensión del bloqueo de receptores alfa 1 vasculares que median la vasoconstricción y el aumento de la resistencia vascular periférica.4,6 El bloqueo de los mismos impide la ocupación y activación de dicho receptor por agonistas vasoconstrictores.4-6
Además se notificaron dos taquicardias por tioridacina, este dato concuerda con los reportados en la literatura nacional e internacional7-10 Vale la pena destacar que en la población geriátrica se observa con mayor frecuencia hipotensión ortostática, por lo que se debe tener estricta precaución con las dosis aplicadas para evitar la aparición de esta RAM.10
No podemos olvidar que los pacientes sometidos a terapéutica antipsicótica deben realizarse electrocardiograma periódicamente, pues se ha descrito prolongación del intervalo QT que se relaciona con la aparición de arritmias graves, como torsade de pointes (o taquicardia polimórfica ventricular), que provoca síncope, fibrilación ventricular y muerte súbita. El riesgo de sufrir estos efectos arritmogénicos aumenta cuando el intervalo QT corregido (QTc) es superior a 450 m/seg. El mecanismo de producción sugerido para esta alteración del potencial de acción ventricular es el bloqueo de los canales de potasio en las células cardiacas, y puede deberse a causas farmacológicas o no, como el sexo femenino, edad avanzada, algunas enfermedades cardiacas (isquemia, insuficiencia), trastornos electrolíticos, entre otras.10
Se reportaron 4 reacciones graves: 2 convulsiones por haloperidol, pues, todos los antipsicóticos clásicos disminuyen el umbral convulsivo y aumentan los patrones de descargas neuronales, lo cual se puede constatar en el electroencefalograma.4,6 Hubo un caso con pérdida de conciencia y relajación de esfínter por tioridacina e hipotensión arterial, frialdad, extrapiramidalismo y desorientación por clorpromacina. Todas ellas aparecen descritas en la literatura consultada para estos medicamentos.6, 7
Podemos concluir entonces que en las notificaciones de sospechas de reacciones adversas provocadas por antipsicóticos clásicos en ancianos que fueron reportadas a la UCNFv en el período 2003-2008 se encontró que el medicamento que alcanzó el mayor porcentaje de notificaciones como causante de sospecha de RAM fue el haloperidol. En cuanto a la severidad, la mayoría de los eventos fueron moderados. Las reacciones más notificadas fueron: temblor, extrapiramidalismo, discinesia, acatisia e hipotensión arterial, que constituyen una extensión del mecanismo de acción de estos medicamentos.  Se reportaron pocas reacciones cardiovasculares y ninguna por las acciones anticolinérgicas que poseen los antipsicóticos clásicos.

Classification of adverse reactions due to classical antipsychotics in elders. Cuba 2003-2009.

SUMMARY

The problem of drug-induced adverse effects in older patients, has taken considerable magnitude. This age group has special characteristics that make them more susceptible to drug action. Motivated by the subject was decided to conduct a cross-sectional descriptive study of pharmacovigilance, to characterize the suspected adverse reactions by classical antipsychotics in patients over 60 years of age who were reported to the National Coordinating Unit of Pharmacovigilance between the years 2003-2008 .Adverse reactions were characterized. We identified more classical antipsychotics reported. They were classified according to severity, and finally described as organ systems affected. The antipsychotic that achieved the highest rate of reporting was haloperidol (40.5 %). The most commonly reported reactions were: tremor, and dyskinesia extrapyramidalism respectively, and the central nervous system most affected. In terms of severity, most reactions were mild (76.2 %). We conclude that the results of this investigation were not entirely similar to other surveillance studies reported in the literature.
Key words: Antipsychotics, adverse reactions, pharmacovigilance, geriatric, old man.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. Ritschel WA. Pharmacokinetics in the aged. En: Pharmacologic aspects of aging. Pagliaro LA, Pagliaro AM (Eds. Mosby, 1983). Estados Unidos de América.

  2. Valsecia M. Farmacocinética e interacciones entre drogas en geriatría; 5. Disponible en URL: www.unne.edu.ar/catedras/farmacologia

  3. Cruz Barrios MA. Elementos para la prescripción racional. En: Morón-Levy N, eds. Farmacología General. La Habana: ECIMED; 2002. p.165-78.

  4. Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics (CD-ROM) -11th ed. (2006). Estados Unidos de América.

  5. Fernández EJ. Receptores Farmacológicos. En: Morón RFJ, Levy RM, eds. Farmacología general. La Habana: ECIMED; 2002. p. 55-99.

  6. Valsecia M. Neurolépticos, Antipsicóticos o Tranquilizantes Mayores; 3. Disponible en URL: www.unne.edu.ar/catedras/farmacologia

  7. Colectivo de autores. Formulario Nacional de Medicamentos. CDF-MINSAP. Cuba, 2006.

  8. Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios: Antipsicóticos clásicos y aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia: actualización sobre las restricciones de uso Disponible en: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/docs/NI 17/2008

  9. Comunicación sobre riesgos de medicamentos para profesionales sanitarios: Suspensión de comercialización de la especialidad farmacéutica Meleril (Tioridacina).  Disponible en: http://www.agemed.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/docs/01/2005I 01/ 2005.

  10. Cires PM, Calvo BD, Delgado MI. Consideraciones de interés para el profesional del nivel primario sobre la tioridacina y su perfil de seguridad. Rev Cubana Med Gen Integr. 2007;23(2).

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