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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2010, 7(2)

 

Tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar: Una revisión necesaria.

Orestes Santos Morales 1 , Yanet Pérez Rodríguez 2 y Michel Bourin 3 .

RESUMEN

El trastorno bipolar (TB) es uno de los trastornos psiquiátricos de mayor importancia en la actualidad. El tratamiento psicofarmacológico es un elemento importante en el manejo de estos pacientes. En el presente trabajo nos proponemos revisar las tendencias actuales en el tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar. Para la realización de este trabajo nos basamos en los resultados de una búsqueda bibliográfica de las principales bases de datos sobre el tema, Podemos concluir en que el tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar se caracteriza por la gran variedad de grupos farmacológicos utilizados, dentro de los cuales el litio continúa ocupando un lugar relevante.
Palabras clave: trastorno bipolar, psicofármacos, litio, antipsicóticos, antidepresivos, anticonvulsivantes.

INTRODUCCION

El trastorno bipolar está incluido en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) dentro de los trastornos del humor y se considera un trastorno de gran importancia por su magnitud y por sus consecuencias para el individuo, su familia, y la sociedad en su conjunto. 1,2
Si bien se hace difícil determinar la prevalencia real de este trastorno, debido a la diferencia entre lo estimado según los autores, podemos asumir lo más recientemente citado por Fountoulakis y Vieta, quienes la calculan en un 3,7 % de la población general.2
El tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar (TB) tiene sus primeros antecedentes en el uso del litio a finales del siglo XIX por Frederick Lange. Posteriormente, a mediados de los años 40 del siglo XX John Cade retomó el uso del litio en esta indicación.3-6
Sin embargo fueron Mogens Schou y Christian Baastrop los que demostraron la utilidad del litio en el tratamiento del trastorno bipolar a mediados de los años 50.7-9
Casi simultáneamente comenzó la terapia de los episodios maníacos con los neurolépticos clásicos, que habían sido descubiertos a principios de los años 50 y que habían probado su eficacia en otras psicosis.2
En esa época también se demostró la eficacia de los antidepresivos tricíclicos para el tratamiento de la depresión y estos comenzaron a utilizarse para el tratamiento de la sintomatología depresiva dentro del trastorno bipolar, aunque siempre con el riesgo de que desencadenaran episodios maníacos.10
Durante muchos años estos fármacos constituyeron las principales opciones farmacológicas para el tratamiento del TB, hasta que a finales del siglo XX y comienzos del XXI se incorporan dentro de los medicamentos a utilizar en el TB algunos anticonvulsivantes, los antipsicóticos atípicos y, en menor medida, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En el presente trabajo nos proponemos actualizar las principales evidencias que sustentan el abordaje farmacológico del TB para optimizar su uso en la práctica clínica.

DESARROLLO

El litio continúa siendo un medicamento de gran utilidad para el tratamiento del TB. En particular, ha mostrado ser efectivo para el tratamiento del episodio maníaco agudo, tanto en estudios controlados con placebos como en los realizados con comparadores activos.11-13,15
El porcentaje de pacientes con manía aguda que responden al tratamiento con litio (al menos 50 % de reducción de los síntomas) es de aproximadamente 49 % vs. 25 % de respuesta en pacientes que reciben placebo.13,14  Su eficacia en la manía aguda se compara con la de los antipsicóticos clásicos y atípicos.15-18
Bowden encontró que el litio era superior a la quetiapina para el tratamiento de la manía aguda. Comparado con el aripiprazol se señala que su eficacia es similar aunque este último actúa más rápidamente. Un estudio reciente sugiere que la olanzapina pudiera ser más efectiva que el litio pero con más efectos adversos.14, 19,20
El litio ha mostrado ser equivalente a la carbamacepina y superior al valproato para el tratamiento de la manía aguda.21-23
También ha sido mostrada su utilidad en la fase de mantenimiento para la profilaxis de episodios maníacos. Su eficacia en este sentido es comparable con la del valproato y la carbamacepina.24,25
Los datos comparativos vs. olanzapina en la profilaxis de la manía son controversiales, aunque un estudio reciente favorece el uso de la olanzapina, las evidencias más fuertes favorecen al litio.26-29
Los estudios realizados no han podido probar la eficacia del litio como monoterapia en el tratamiento de la depresión bipolar aguda ni en la profilaxis de episodios depresivos, no obstante, las principales guías de tratamiento del trastorno bipolar recomiendan su uso en combinación con fármacos antidepresivos, tanto en la fase aguda como en la de mantenimiento (Fountoulakis, 2008).2,30-32
A pesar del amplio tiempo de uso del litio, su mecanismo de acción en el trastorno bipolar no está claro. El comienzo de su acción es relativamente lento y la mejoría clínica aparece entre la primera y la tercera semanas de tratamiento. Está descrito que algunos pacientes pueden desarrollar tolerancia al litio después de varios años de tratamiento exitoso.33,34
La mayoría de los pacientes con litio (80 %) presenta algún tipo de efecto adverso, pero una gran parte son efectos leves y transitorios, y aparecen debido a su estrecho índice terapéutico, por lo que se hace necesario controlar sus niveles sanguíneos. Los niveles plasmáticos recomendados son 0,8-1,2 mmol/L.2,35-37
Entre los efectos adversos más comunes debemos mencionar los temblores, la fatiga, los problemas de memoria, el enlentecimiento psíquico y la obesidad.36,37
No debe subestimarse la ocurrencia de efectos adversos graves como miocarditis, e insuficiencia renal, con el uso de litio; además debe tenerse siempre en mente el riesgo de manía de rebote al abandonar el tratamiento.37
A pesar de estos efectos adversos el litio continúa siendo el “Gold Standard” del tratamiento del trastorno bipolar, en particular, para el tratamiento y profilaxis de la manía, y su uso se encuentra ampliamente difundido en todo el mundo.2,11,12
Antipsicóticos
Los antipsicoticos (APs) han sido utilizados durante mucho tiempo en el tratamiento de la manía, sin embargo, su importancia en el manejo farmacológico del TB ha aumentado en los últimos años con el desarrollo de los antipsicóticos atípicos (APsA), los cuales se han convertido en el avance más reciente para el tratamiento del TB.2
Estos medicamentos han mostrado ser particularmente efectivos en el manejo de la manía aguda, además de probar su utilidad en el tratamiento de mantenimiento de la manía. Adicionalmente algunos compuestos parecen tener propiedades antidepresivas.2,38,39
Entre los APsA aprobados recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) y la mayoría de las agencias regulatorias de los países europeos para el tratamiento de la manía, podemos mencionar la quetiapina, la olanzapina, y el aripiprazol. Estos dos últimos han sido aprobados, además, para el tratamiento de mantenimiento del TB.2,40
Quetiapina
La quetiapina (dosis hasta 800 mg/d) ha mostrado ser efectiva en el tratamiento de la manía aguda en estudios realizados vs. placebo, tanto en la semana 3 (53,3 % vs. 27,4 %) como en la semana 12 (72,2 % vs. 41,1 %) (Bowden, 2005). No obstante, su eficacia es inferior a la del litio. Respecto al haloperidol (hasta 8 mg/d) su eficacia es inferior a la semana 3 de tratamiento, pero se iguala a la semana 12.14,41
La quetiapina ha mostrado ser superior al valproato para el tratamiento de la manía aguda en adolescentes.42
La quetiapina no solo ha mostrado ser eficiente en el tratamiento de la manía aguda, sino que en estudios realizados vs. placebo también ha mostrado ser eficiente en el tratamiento de la depresión bipolar aguda, tanto a dosis de 300 mg/d como de 600 mg/d (tasas de respuesta de 58,2 % y 57,6 % respectivamente vs. 36,1 % para el placebo).30,43-46
No existen estudios que demuestren la eficacia de la quetiapina en monoterapia durante la fase de mantenimiento del trastorno bipolar, no obstante, estudios recientes sugieren que esta, en combinación con un estabilizador del ánimo, durante la fase de mantenimiento pudiera ayudar en la prevención de nuevos episodios maníacos o depresivos.2,47
Aunque en general se considera que la quetiapina es eficaz y bien tolerada, debe prestarse especial atención a la aparición de efectos adversos como aumento de peso y somnolencia (en menor medida que clozapina y olanzapina), así como mareos y boca seca.47,48
Olanzapina
La olanzapina en dosis de 5 a 20 mg/d ha mostrado ser eficaz para el tratamiento de la manía aguda en numerosos estudios controlados con placebo. La tasa de respuesta en pacientes tratados con olanzapina es de 55 % vs. 29,5 % en pacientes tratados con placebo.49-51
Los estudios de eficacia comparada entre la olanzapina y el litio para el tratamiento de la manía aguda no han sido concluyentes, aunque un estudio reciente sugiere que la olanzapina pudiera ser más efectiva que el litio pero se asociaría a más efectos adversos. Su eficacia en la manía aguda es equivalente a la del haloperidol y la risperidona.20,52,53
La olanzapina ha mostrado ser tan efectiva como el valproato para el tratamiento de la manía aguda, no obstante los resultados de los estudios realizados para demostrar su superioridad con respecto a este no son definitivos.54-56
La monoterapia con olanzapina ha sido utilizada con éxito en el tratamiento de la depresión bipolar aguda, con una tasa de respuesta superior a la del placebo (32,8 % vs. 24,5 %), sin embargo los mejores resultados se han obtenido con la combinación de olanzapina y fluoxetina (48,8 % de respuesta), por lo que se sugiere que la combinación de olanzapina con fluoxetina es superior al uso de la olanzapina sola.57,58
Se ha planteado que la combinación de olanzapina y fluoxetina pudiera ser superior al uso de lamotrigina para el tratamiento de la depresión bipolar aguda debido a su menor tiempo en obtener una respuesta (17 días vs. 23 días), aunque no existen diferencias significativas en  cuanto a la tasa de respuesta (68,8 % vs. 59,7 %).59
Estudios recientes sugieren que el uso temprano de olanzapina en el curso de la enfermedad es posiblemente más beneficioso que el uso del litio durante la fase de mantenimiento y que su eficacia en la profilaxis de los episodios maníacos y mixtos es superior a la del litio y equivalente en la profilaxis de los episodios depresivos. No obstante, las evidencias más fuertes continúan favoreciendo al litio como tratamiento de mantenimiento de primera línea del TB.26,28,29
En general podemos decir que la olanzapina es útil durante todas las fases del trastorno bipolar, aunque puede ser particularmente eficaz en pacientes con polaridad predominantemente maníaca.60,61
Entre los efectos adversos más frecuentemente asociados al uso de la olanzapina están el aumento de peso, aumento del apetito, boca seca y somnolencia. Es importante señalar que se cree que la olanzapina aumenta el riesgo de desarrollar síndrome endocrinometabólico y diabetes mellitus tipo II.2
Aripiprazol
La mayoría de los estudios realizados con placebo sugieren que el aripiprazol es eficaz para el tratamiento de la manía aguda (10-20 % mayor de respuesta vs. placebo), lo cual ha sido confirmado, además, por estudios meta analíticos. Se considera que su efecto es específico y no solo debido a la sedación.18,62-65
Aunque algunos estudios señalan que la eficacia y tolerabilidad del aripiprazol en el tratamiento de la manía aguda es superior a la del haloperidol, se necesitan nuevas evidencias.66
Los estudios realizados no han mostrado que el aripiprazol sea eficaz para el tratamiento de la depresión bipolar.67
En estudios controlados con placebo, aripiprazol ha probado ser eficaz para la profilaxis de los episodios maníacos pero no de los episodios depresivos.68,69
Los efectos adversos más frecuentemente observados con el aripiprazol son los síndromes extrapiramidales.2
Antipsicóticos clásicos
Aunque los antipsicóticos clásicos han sido desplazados a una segunda línea de tratamiento debido a su perfil de efectos adversos, su uso no debe descartarse dada su probada eficacia en el tratamiento de la manía aguda y a su favorable relación costo/beneficio.
Debemos señalar que no existen estudios que demuestren la eficacia del uso de los APs clásicos en el tratamiento de mantenimiento del TB, de hecho la Asociación de Psiquiatras Americanos (APA) recomienda suspenderlos durante la fase de mantenimiento.2
Cloropromacina
La cloropromacina fue el antipsicótico que lanzó la era moderna de la psicofarmacología y probablemente muchos de los pacientes agitados en los que se usó inicialmente sufrían manía aguda.2 Ha mostrado ser eficaz para el tratamiento de la manía aguda en estudios controlados con placebo. Su eficacia es similar a la del litio y el haloperidol.70-72
Los efectos adversos más frecuentes con la cloropromacina son: síndromes extrapiramidales (SEP), discinecia tardía, hipotensión postural y hepatotoxicidad.72
Haloperidol
Haloperidol ha mostrado ser eficaz en el tratamiento de la manía aguda en estudios realizados con placebo. Su eficacia es similar a la del litio y otros antipsicóticos como la cloropromacina, quetiapina y olanzapina. Aunque algunos autores señalan que su eficacia es inferior a la del aripiprazol se necesitan mejores evidencias.2,16,17,41,52,66,73
El haloperidol también ha mostrado ser equivalente al valproato y al clonazepam para el tratamiento de pacientes maníacos agitados.74, 75
Los principales efectos adversos del haloperidol son SEP, discinesia tardía e hiperprolactinemia.2
Anticonvulsivantes
Este grupo farmacológico irrumpió en el tratamiento del trastorno bipolar en los años 90 del pasado siglo. Es importante destacar que no todos los anticonvulsivantes son útiles en el tratamiento del TB y que no existe un efecto de grupo para el tratamiento de esta afección.2
En este sentido podemos mencionar que la carbamacepina y el valproato han sido aprobados por la FDA para el tratamiento de la manía aguda, mientras que la lamotrigina ha sido aprobada para el tratamiento de mantenimiento de la depresión bipolar.2,40
Carbamacepina
La carbamacepina en dosis de 600 a 1 800 mg/d ha mostrado ser más efectiva que el placebo, para el tratamiento de la manía aguda, con una tasa de respuesta aproximada de 50 % vs. a 20-30 % en el grupo placebo. 76-78
Su eficacia en la manía aguda es similar a la del litio y la cloropromacina, aunque ligeramente inferior a la del valproato.22,79,80,81
La carbamacepina ha mostrado ser útil en el tratamiento de mantenimiento de la manía en estudios realizados con placebo, aunque su eficacia es inferior a la del litio.82-84
Debemos recordar que la carbamacepina puede inducir su propio metabolismo hepático por el citocromo P3A4 al cabo de varias semanas de tratamiento, por lo que llegado el momento pueden requerirse aumentos adicionales de dosis.85
La carbamacepina puede inducir además el metabolismo de algunos antipsicóticos como el haloperidol y la risperidona y de antidepresivos como la amitriptilina y la imipramina, con la consiguiente disminución de sus niveles plasmáticos y por ende, de sus efectos terapéuticos.86
Entre los principales efectos adversos de la carbamacepina podemos mencionar los siguientes: sedación, visión borrosa, visión doble, ataxia, vértigos y alteraciones cognitivas.87-89
Valproato
Valproato ha mostrado ser útil en el tratamiento de la manía aguda en estudios realizados con placebo (tasa de respuesta 48 % vs. 25 %). Su uso esta aprobado por la FDA, no obstante, su eficacia es inferior a la del litio. Como vimos anteriormente su eficacia en la manía aguda es ligeramente superior a la de la carbamacepina.23,40,81 Y similar a la del haloperidol y la quetiapina en subpoblaciones de jóvenes adolescentes.
Los resultados de los estudios comparativos entre valproato y la olanzapina para el tratamiento de la manía aguda son contradictorios y por tanto, no definitivos. 42,74,90,91
Estudios recientes sugieren que el valproato es equivalente al litio para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar.24
Entre los principales efectos adversos del valproato podemos mencionar la cefalea, somnolencia, trastornos cognitivos, aumento de peso, alta frecuencia de embarazos no planificados y caída del cabello, así como el relativamente alto riesgo de producir malformaciones congénitas.2,36
Lamotrigina
Ha mostrado ser superior al placebo y al litio para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con trastorno bipolar; es particularmente efectiva en la profilaxis del episodio depresivo.32
Aunque existen evidencias que apoyan el uso de la lamotrigina en el tratamiento del episodio depresivo bipolar, estas no son suficientes para aprobar su uso en esta indicación. 92
Lamotrigina no induce manía, hipomanía ni desestabiliza el curso de la enfermedad bipolar. Su principal desventaja es la moderadamente alta incidencia de rash, por lo que se recomienda comenzar el tratamiento con dosis bajas que se deben ir incrementando cautelosamente.2,93,94
Topiramato
No existen evidencias que demuestren la utilidad del topiramato en el tratamiento de la manía aguda.2,95
Antidepresivos
De todos los grupos de medicamentos que han sido utilizados en el tratamiento del trastorno bipolar los antidepresivos son los más discutidos, sobre todo por la probabilidad de incrementar el riesgo de presentar un episodio maníaco y de cometer suicidio.96
Este efecto se observa sobre todo con los antidepresivos tricíclicos (ADT) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y puede ser contrarestado con el uso de agentes antimaníacos (antipsicóticos atípicos, anticonvulsivantes).2,97,98
Por esta razón se prefiere el uso de los ISRS, en combinación con agentes antimaníacos. La fluoxetina ha mostrado ser eficaz en el tratamiento del TB en estudios comparativos con placebo (86 % de mejoría vs. 38 %).99,100
Otros ISRS que han mostrado su eficacia en la depresión bipolar son la paroxetina y el citalopram, no obstante, en estos momentos la fluoxetina (en combinación con la olanzapina), es el único antidepresivo aprobado por la FDA para el tratamiento de la depresión bipolar, indicación en la que ha mostrado ser superior a la monoterapia con lamotrigina.2,59
Además del riesgo mencionado anteriormente, entre los efectos adversos de la fluoxetina debemos mencionar las alteraciones en la función sexual que pueden presentar algunos pacientes y la probabilidad de presentar un síndrome serotoninérgico.
Como habíamos mencionado anteriormente, los ADT, a pesar de su eficacia y de su mejor relación costo beneficio, han pasado a un segundo plano por la mayor probabilidad de producir un cambio hacia la manía o hipomanía. No obstante, de ser necesario su uso deben acompañarse siempre de un medicamento con propiedades antimaníacas.2
Situación en Cuba
En estos momentos en nuestro país contamos con el litio como principal medicamento aprobado para el tratamiento agudo y de mantenimiento del TB. Además se incluyen los APs clásicos para el tratamiento de la manía aguda y la carbamacepina para la profilaxis en pacientes que no responden al tratamiento.101
Otros medicamentos disponibles y que están incluidos en el Formulario Nacional de Medicamentos, aunque aprobados para otra indicación son la quetiapina para el tratamiento de la esquizofrenia, los antidepresivos tricíclicos y la sertralina para el tratamiento de las enfermedades depresivas y el valproato para el tratamiento de la epilepsia.101

CONCLUSIONES

El tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar se caracteriza por la gran variedad de grupos farmacológicos utilizados, dentro de los cuales el litio continúa ocupando un lugar relevante, en particular para el tratamiento y prevención de la manía.
Por otra parte se destacan los antipsicóticos atípicos como la principal novedad, fundamentalmente por su utilidad en las fases agudas y de mantenimiento de la sintomatología depresiva, además de la eficacia para el control de la manía aguda. No obstante, su alto costo constituye una limitación de primer orden para su mayor uso, sin olvidar los efectos adversos endocrinometabólicos que pueden producir.
Los anticonvulsivantes no tienen un efecto como grupo para el tratamiento del trastorno bipolar, por lo que debemos hablar fundamentalmente de la utilidad de la carbamacepina y el valproato para el tratamiento de la manía aguda y del uso de la lamotrigina en el tratamiento de mantenimiento de la depresión bipolar.
Lamentablemente el riesgo de desencadenar episodios maníacos continúa acompañando a los antidepresivos, por lo que se prefiere la fluoxetina, combinada con un agente antimaníaco, en el tratamiento del trastorno bipolar.
Finalmente debemos señalar que el abordaje farmacológico solo debe ser considerado como una parte del tratamiento del paciente, el cual debe ser valorado de manera integral, con una adecuada utilización de otros recursos, en particular psicoterapéuticos, los cuales pueden jugar un gran papel en optimizar los resultados obtenidos, por ejemplo, a través de una mayor adherencia al tratamiento.

Pharmacological treatment of bipolar disorder: A necessary revision.

SUMMARY

Introduction. Bipolar Disorder (BD) is one of the most important psychiatric disorders nowadays. Pharmacological treatment is an important element in the management of these patients. In this paper we aim to make a review about currents tendencies used in pharmacological treatment of B.D. Methods.  A bibliographic searching of additional sources about this topic was the psychopharmacological treatment of bipolar includes the use of several psychotropic drugs, among which, lithium keeps a relevant position.

Key words: bipolar Disorder, Psychotropic drugs, Lithium, Antipsychotics, Antidepressant, Anticonvulsants.

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