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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2007, 4(3)

ARTICULOS ORIGNALES

PRESENCIA DE VIRUS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN FETOS DE MADRES ESQUIZOFRÉNICAS. ESTUDIOS CON MICROSCOPIA ELECTRÓNICA EN EL SEGUNDO TRIMESTRE DE EMBARAZO

Segundo Mesa Castillo,1 Hilario Gómez Barry 2 y Lucía González Núñez 3

RESUMEN

La hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia se considera una de las más consistentes en este momento. Se basa en una serie de evidencias que guían hacia una afección durante el embarazo. Las anomalías físicas menores en la esquizofrenia se deben a alguna afección sufrida por el feto durante el segundo trimestre de embarazo y son más comunes entre pacientes que en la población general. Un virus actuando durante este crítico estadio del desarrollo, interactuando o no con factores genéticos, puede ser responsable de los eventos biológicos que aparecen posteriormente y que pudieran estar relacionados con la reactivación de su latencia. En este trabajo se presentan resultados adicionales en un estudio ultraestructural llevado a cabo en muestras del lóbulo temporal izquierdo de fetos de madres esquizofrénicas abortados por razones médicas. Los hallazgos obtenidos son compatibles con una infección activa del sistema nervioso por el virus Herpes simplex hominis tipo I (HSV1) teniendo en cuenta este y resultados anteriores. Hasta la publicación actual las evidencias que sustentaran el concepto de interacción virus-célula en la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia habían sido indirectas. Este trabajo es la primera evidencia directa que demuestra la presencia de partículas virales en el sistema nervioso central de fetos de madres esquizofrénicas en el período crítico del segundo trimestre del desarrollo fetal. La importancia de este hallazgo puede tener aplicaciones prácticas en la prevención de la esquizofrenia teniendo en cuenta su relación directa con la etiología y la fisiopatología de esta enfermedad.

Palabras clave: esquizofrenia, fetos, ultraestructura, lóbulo temporal, virus.

INTRODUCCIÓN

Los investigadores han estudiado los gemelos en un intento por separar la influencia de factores genéticos de los ambientales tanto en el período fetal como durante el desarrollo posparto. Los estudios de gemelos monocigóticos discordantes de esquizofrenia de la década del 60 partieron de la hipótesis que el fenotipo de la esquizofrenia era una expresión de la vulnerabilidad genotípica interactuando con experiencias ambientales prenatales o perinatales. A pesar de que ambos gemelos comparten las mismas características genéticas la proporción de concordancia para la enfermedad en gemelos monocigóticos es solo aproximadamente del 45 %. Solo un agresor ambiental intrauterino puede selectivamente afectar a uno de los gemelos independientemente de los factores genéticos. El segundo trimestre de embarazo se ha considerado un período crítico para la posible afectación del feto por la acción de diferentes agresores, entre los que se destacan las infecciones virales. Una afectación durante este período por un virus puede ser responsable de la aparición de diversas anomalías que se expresan en alteraciones dermatoglíficas así como en defectos de la cabeza, pelos, ojos, boca, manos y pies. También el segundo trimestre es un período crítico de masiva migración neuronal desde la matriz germinal periventricular a la corteza. Un virus, por lo tanto, puede también afectar esta migración normal. Ambas estructuras, la piel y el sistema nervioso, tienen un origen común: el ectodermo. Las discrepancias en la morfología entre dos gemelos idénticos monocigóticos (MC) pueden ser marcadores temporales, o sea, evidencias fosilizadas de varios insultos no genéticos que pueden haber afectado a un feto más que al otro durante el comienzo del segundo trimestre de vida fetal.

Los estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) de gemelos monocigóticos discordantes reportan en el caso del gemelo esquizofrénico, un aumento del diámetro ventricular y reducción del hipocampo en el 87 al 93 % del esquizofrénico comparado con el no esquizofrénico.

Un estudio longitudinal de adolescentes con riesgos distintos para la esquizofrenia mostró que el aumento de los ventrículos del cerebro en la edad adulta se correlacionaba en forma significativa y positiva con el riesgo genético para la esquizofrenia sumado a complicaciones perinatales, y en forma negativa con el peso al nacer. En forma significativa el mayor grado de trastorno dismorfológico en los signos de la piel de las manos entre el gemelo monocigótico esquizofrénico, cuando se comparan con el gemelo no esquizofrénico, sugiere una anormalidad en el desarrollo fetal que ocurre en el segundo trimestre para el sujeto esquizofrénico.1,2

En otros estudios de gemelos discordantes de esquizofrenia se ha observado que los gemelos discordantes con esquizofrenia tenían en forma también significativa un grado mayor de diferencias en el conteo total de crestas dactilares con un porcentaje absoluto significativamente mayor entre ellos y en relación con la población normal de gemelos, por ejemplo, sus huellas dactilares eran menos “gemelares”. Este estudio sugirió que varios trastornos prenatales del segundo trimestre que se relacionan con el desarrollo de uno de los gemelos discordantes con esquizofrenia pueden estar relacionados con el hecho que solo uno de los gemelos expresa su predisposición genética hacia la esquizofrenia. Esto es consistente con “dos agresiones” etiológicas de la esquizofrenia: una diátesis génica más un agresor ambiental en el segundo trimestre.3

En otros trabajos se obtuvieron los marcadores dermatoglíficos del desarrollo prenatal de 26 pares de gemelos monocigóticos discordantes de esquizofrenia, 13 pares de gemelos monocigóticos concordantes de esquizofrenia y varios gemelos monocigóticos normales. El conteo de líneas en la distancia A-B mostró menor cantidad de líneas en el paciente que en el gemelo no esquizofrénico en gemelos discordantes y fue mayor que la diferencia encontrada para gemelos monocigóticos concordantes y normales. En forma contrastante no se encontró diferencia significativa entre el gemelo afectado y su pareja en marcadores asociados con el desarrollo fetal antes de las 13 o después de las 15 semanas de tiempo de gestación estimada. Los autores llegaron a la conclusión siguiente: “Debido al conocimiento de que las líneas del espacio A-B completan su desarrollo entre las 13 y 15 semanas de gestación, los resultados obtenidos proporcionan evidencia física que sugiere que solo el gemelo monocigótico afectado con la enfermedad experimentó una disgenesia en un período de tiempo limitado y específico”.4

Los estudios del dermatoglifo han sido analizados en la esquizofrenia como marcadores de daños prenatales del cerebro debido a su ontogénesis fetal temprana y susceptibilidad a los mismos factores ambientales que pueden también afectar el desarrollo del cerebro.

En nuestra investigación con microscopia electrónica en el cerebro de esquizofrénicos adultos fallecidos encontramos, en estructuras del sistema límbico, partículas virales dentro del núcleo de neuronas, especialmente en el núcleo amigdalino. Como hipotéticamente se plantea en la posible causa viral de la enfermedad una transmisión vertical de esta a la descendencia, decidimos estudiar con las mismas técnicas utilizadas en el adulto partes representativas del sistema límbico en fetos de madres esquizofrénicas (punta del lóbulo temporal) en el segundo trimestre de embarazo a las que se les había practicado el aborto por razones médicas. Las alteraciones encontradas fueron compatibles con nuestros hallazgos anteriores en adultos esquizofrénicos y con estudios posteriores en animales de experimentación a los que se les había inoculado líquido cefalorraquídeo de pacientes esquizofrénicos.

En la investigación de la esquizofrenia la mayoría de los trabajos realizados sobre la teoría del neurodesarrollo confirman la agresión durante el período fetal correspondiente al segundo trimestre de embarazo por métodos indirectos y estudios posnatales. En nuestro trabajo hemos visto directamente al posible agresor (método directo) en un estudio prenatal.

Los resultados obtenidos son presentados en este trabajo

MATERIAL Y MÉTODO

Previo consentimiento informado y con la aprobación del Comité de Ética de la institución se obtuvieron muestras del cerebro (punta del lóbulo temporal) de 3 fetos procedentes de 2 madres esquizofrénicas (una con esquizofrenia hebefrénica y otra con esquizofrenia paranoide) y 3 fetos de madres normales sin antecedentes de patología psiquiátrica cuyos embarazos fue necesario interrumpir por razones médicas. Ninguna de las dos pacientes ni los controles presentaban fiebre u otro signo de infección o patología asociada en el momento de la interrupción. La edad de los fetos era de 16 semanas. Dos de los fetos de madre esquizofrénica paranoide eran gemelos masculinos monocigóticos, monocoriónicos y biamnióticos. La madre y abuela de estos gemelos padecían ambas de esquizofrenia. Uno presentaba criptorquidismo. No había signos externos de infección en ninguno de los fetos. Una vez obtenidas las muestras se fijaron inmediatamente en glutaraldehído paraformaldehído al 1 % durante 1 hora siendo transportadas a los laboratorios de microscopia electrónica para realizarles técnicas generales e inmuno-electromicroscopia. Después de la fijación se realizó un lavado en buffer fosfato en 3 ocasiones de 5 minutos en cada lavado, posteriormente se procedió al bloqueo de la peroxidasa endógena con metanol más peróxido de hidrógeno durante 30 minutos a temperatura ambiente, y más tarde se lavó con PBS durante 15 minutos y con TRIS, 3 volúmenes por 5 minutos en cada ocasión. Se utilizó suero normal de carnero diluido en 1:5. Posteriormente las muestras se trataron con antisuero anti HSV1 durante 24 horas unido a peroxidasa, siendo lavadas después con TRIS 3 volúmenes de 5 minutos cada uno, DAB, 8 minutos a temperatura ambiente y lavadas con TRIS. Se realizó la posfijación con tetróxido de osmio al 1 % durante 30 minutos, lavándose posteriormente con buffer fosfato (3 x 15 minutos), etanol al 30 % por 5 minutos, al 50 % por 5 minutos, al 70 % durante 10 minutos y absoluto (3 x 20 minutos). Se utilizó óxido de propileno (3 x 15 minutos), se realizó la inclusión en Epon 1 durante 1 hora, Epon 2 durante toda la noche e inclusión definitiva en bloques. Las diluciones del antisuero fueron al 1/10, 1/20, con bloques controles de cada dilución, bloques de los controles y control de los bloques controles a cada dilución más técnica general para todos los bloques.

RESULTADOS

 En uno de los dos fetos monocigóticos, el de madre esquizofrénica paranoide (el portador de criptorquidismo), se observó la presencia de partículas esféricas dentro del núcleo en la mayoría de las neuronas. Estas aparecieron como partículas vacías de 100 nanómetros de diámetro ocupando el centro de un área electrolúcida también de forma redondeada. Las partículas aparecieron en número de 2 a 8 por núcleo, con una gran incidencia en su aparición, prácticamente en todas las neuronas observadas (Fig. 1). Las partículas observadas estaban en el rango de medida de las encontradas en adultos esquizofrénicos (Figs. 2 y 3).

Figura 1. Muestra del lóbulo temporal izquierdo de feto de madre esquizofrénica paranoide y abuela esquizofrénica. Se observan partículas virales intranucleares. Este hallazgo es una evidencia directa obtenida con una técnica de alto poder de resolución a nivel celular en un estadio del desarrollo fetal no explorado previamente y teóricamente señalado como vulnerable y explicativo de los eventos biológicos posteriores en la esquizofrenia. Se  relaciona con una agresión de la célula por factores medioambientales. Una infección viral activa del sistema nervioso central en este estadio del desarrollo humano se demuestra por la presencia de partículas virales inmaduras. Barra 100 nm.

 

 

Figura 2. Partícula intranuclear en muestra del lóbulo temporal izquierdo de un paciente esquizofrénico paranoide joven fallecido. Tamaño de la partícula 150 nm. En la figura se observa una partícula viral madura con un núcleo central y una cápsula periférica. El tamaño y la forma de las partículas en adultos esquizofrénicos estaban en el rango de medida y forma de las partículas observadas en los fetos estudiados.

 

 

Figura 3. Partícula viral intranuclear en muestra del lóbulo temporal izquierdo. adulto esquizofrénico. La figura muestra una partícula esférica con núcleo central y varias capas periféricas rodeando el núcleo (flecha). Tamaño de la partícula 150 nm.

 

Con las técnicas inmunoelectromicroscópicas se observó la presencia de antígeno HSV1 en los adultos esquizofrénicos, en embriones de pollo inoculados con líquido cefalorraquídeo procedente de pacientes esquizofrénicos y en el otro feto estudiado de madre esquizofrénica hebefrénica (Figs. 4, 5 y 6). Un análisis digital de las partículas marcadas con el antisuero demuestra los componentes de estas (Fig. 7). Está pendiente el estudio inmunoelectromicroscópico en los fetos monocigóticos. En todas las muestras estudiadas se usaron las mismas técnicas de microscopia electrónica incluyendo los controles. No se observó alteración en el estudio de los controles.

Figura 4. Partícula intranuclear marcada en adulto joven esquizofrénico fallecido. En la figura se muestra una partícula esférica marcada con anticuerpo contra el Herpes simplex hominis tipo I (HSV1). Barra 200nm.

 

Figura 5. Embrión de pollo inoculado con líquido cefalorraquídeo de una paciente esquizofrénica hebefrénica. Se observa la presencia de puntos de reacción antígeno-anticuerpo dentro del núcleo (punteado negro) de una neurona del lóbulo temporal izquierdo de un pollo inoculado con el líquido céfalo-raquídeo. Aparece una partícula viral madura marcada con el anticuerpo anti-HSV1 unido a peroxidasa. Recuadro: tamaño de la partícula 150 nm.

 

Figura 6. Feto de madre esquizofrénica hebefrénica estudiado con técnicas inmuno-electromicroscópicas con el uso de antisuero anti-HSV1. En la figura se observan puntos de reacción antígeno-anticuerpo similares a los observados en adultos esquizofrénicos y en animales inoculados con LCR.

 

Figura 7. Análisis digital con discriminación de escala de grises y tratamiento de pseudocolor de las partículas. El análisis digital muestra los componentes de las partículas con un núcleo central y las cápsulas periféricas en amarillo, verde y azul. Tamaño de la partícula 160 nm.
Amplificación de la partícula marcada con anticuerpo anti-HSV1

 

DISCUSIÓN

La hipótesis del trastorno del neurodesarrollo que da lugar a la esquizofrenia ha sido propuesta por muchos investigadores por más de dos décadas. Fue formulada inicialmente por Clouston en 1891 que notó un paladar arqueado elevado en muchos de los pacientes que padecían insanidad mental del adolescente.5 Esta hipótesis posteriormente se ha enriquecido con diversas evidencias relacionadas con complicaciones del embarazo, especialmente durante el segundo trimestre, particularmente aquellas con un impacto en el desarrollo del sistema nervioso fetal que resulta en un riesgo mayor de padecer el trastorno esquizofrénico. Todos estos elementos y nuestros primeros hallazgos en el microscopio electrónico en el estudio de cerebros de esquizofrénicos adultos fallecidos que comenzamos en 1977 nos permitió considerar la posibilidad de que factores medioambientales que ejercen su acción en el período prenatal estuvieran relacionados con las alteraciones morfológicas y secundariamente funcionales tanto en pacientes como en sus familiares más cercanos. Posibles candidatos etiológicos incluían las infecciones virales dados nuestros hallazgos de partículas y antígeno del HSV1 en las investigaciones realizadas en nuestros primeros trabajos. Por esta razón dada la hipótesis viral de la etiología de la esquizofrenia y la posible transmisión vertical de la enfermedad planteada teóricamente consideramos el uso de técnicas de microscopia electrónica en el estudio de los fetos de madres esquizofrénicas. Esta técnica, por su más alto poder de resolución para la observación directa del sistema nervioso a nivel celular, junto a la posibilidad de estudiar el sistema nervioso de fetos de madres esquizofrénicas durante el segundo trimestre de embarazo nos permitiría llegar en el período prenatal a áreas seleccionadas (sistema límbico) relacionadas con las alteraciones neuropatológicas puestas en evidencias con otras técnicas de menor poder de resolución como la RMN en el período posnatal. No existen prácticamente estudios de fetos con técnicas de microscopia electrónica en la esquizofrenia. Es de hecho el lapso de tiempo que media entre el desarrollo embrionario y el período posnatal donde se ha considerado teóricamente que es este período de tiempo, especialmente el segundo trimestre del desarrollo fetal el momento crítico donde uno pudiera encontrar elementos que pudieran explicar la etiología y la fisiopatología de la enfermedad. Si buscamos en Index Medicus y PubMed usando las palabras claves: esquizofrenia, microscopia electrónica y fetos solamente aparece publicado un trabajo, el nuestro (Rev Neurol 2001;33:619-623), a pesar de las evidencias que apuntan hacia una relación entre el ya mencionado segundo trimestre de embarazo (período fetal) y un agente agresor en la teoría del neurodesarrollo en la esquizofrenia. En el presente estudio nosotros observamos una evidencia directa de virus dentro del núcleo de neuronas en uno de dos fetos MC y monocoriónicos de una madre esquizofrenia paranoide y en un feto de una madre esquizofrénica hebefrénica. No se observaron alteraciones en los 3 fetos procedentes de madres sin antecedentes de enfermedad psiquiátrica.

En el estudio de los fetos MC las muestras se obtuvieron a las 16 semanas de tiempo de gestación. La posibilidad de que factores ambientales tuvieran la misma incidencia en ambos gemelos para sufrir la misma enfermedad se sostiene, entre otros elementos, en que ambos tienen el mismo código genético y comparten la misma circulación placentaria. Este aspecto es importante si consideramos la etiología infecciosa y la heredabilidad.

En un estudio de gemelos usando las impresiones dactilares para estimar retrospectivamente el estatus placentario en gemelos MC concordantes y discordantes de esquizofrenia, se observó que las parejas de MC concordantes tenían mayor probabilidad de haber sido monocoriónicos y haber compartido la misma placenta mientras que los MC discordantes tenían más probabilidad de ser dicoriónicos con placentas separadas. Mientras que la concordancia en gemelos para la esquizofrenia se ha usado para estimar el grado de heredabilidad y desarrollar modelos genéticos, las concordancias en subtipos de MC pueden también ser usadas para investigar la influencia medioambiental del desarrollo prenatal en la etiología de las enfermedades mentales. La concordancia de esquizofrenia en MC sin antecedentes monocoriónicos tiene una media de 10,7 %. En contraste, la concordancia para gemelos MC con antecedentes monocoriónicos es de un 60 %. Esto sugiere que en la sencilla concordancia de MC puede ser sobreestimada la heredabilidad y que factores prenatales pueden también ser importantes en la etiología de la esquizofrenia. Ya que los MC concordantes generalmente comparten la circulación fetal y pueden compartir infecciones, estos resultados son consistentes con la hipótesis de que las infecciones fetales pueden ser un factor etiológico importante en la esquizofrenia. Sin embargo no está claro cómo un ambiente compartido en el útero no lleva a una probabilidad de esquizofrenia en ambos gemelos MC de un 100 %. Una explicación posible son los resultados obtenidos en medidas por ultrasonido en el segundo trimestre de embarazo en 41 parejas de fetos MC y 103 dicigóticos. Se obtuvieron medidas del cerebro (diámetro biparietal, circunferencia de la cabeza, ancho ventricular) y tamaño del cuerpo (longitud del fémur, circunferencia del abdomen). En las parejas de MC hubo una diferencia significativa en las medidas del diámetro biparietal, la circunferencia de la cabeza y el ancho de los ventrículos cerebrales, así como en la longitud del fémur y la circunferencia abdominal, entre los dos gemelos. Hubo una diferencia similar en las parejas de gemelos dicigóticos. Estos resultados indican que en los gemelos MC el desarrollo cerebral no es idéntico. Esto significa que aunque los gemelos MC tienen el mismo genoma, factores del desarrollo que actúan al azar en el medioambiente uterino pueden dar lugar a diferentes fenotipos. Esta diferencia en el desarrollo del cerebro puede explicar la frecuencia de concordancia de esquizofrenia en gemelos MC de solo un 45 % y pudiera al mismo tiempo explicar una mayor predisposición de ese sistema nervioso central de ser afectado por un virus a pesar de que ambos fetos comparten el mismo medioambiente uterino. Otra posibilidad es que el virus haya afectado solamente un cerebro fetal causando diferentes cambios morfológicos y funcionales.

En lo que concierne a las interrogantes de Galton de heredabilidad versus influencia medioambiental, uno debe estar conciente de que genomas cigóticos idénticos no dirigen un desarrollo idéntico. Diferencias intrauterinas en la circulación placentaria, aneuplodía (un conjunto de cromosomas incompleto), la inactivación X y cambios nucleares que comprenden la impresión cromosómica dan lugar a que los gemelos MC recién nacidos sean ya diferentes. Además como los cambios experimentados alteran las vías neuronales, es difícil separar lo puramente “natural” de lo puramente “nutricional” teniendo en cuenta que un virus puede afectar  ambos procesos.6-8

Hay otro aspecto que debemos considerar: las anormalidades neurológicas encontradas en sujetos esquizofrénicos y en sus familiares supuestamente sanos, lo que ha llevado a interrogantes con relación a la etiología. En qué medida las alteraciones morfológicas observadas en miembros no enfermos, familiares de pacientes, es el resultado de un factor medioambiental común que no está presente en controles normales, no genéticamente relacionados. Los familiares no afectados también tienden a tener volúmenes de ventrículos laterales dilatados. Una diferencia morfológica significativa en los ventrículos laterales se ha observado entre familiares no afectados de la enfermedad en relación con un grupo control. Estas observaciones demuestran que no solo los ventrículos de los esquizofrénicos presentan alteraciones al compararlos con los de sujetos normales; éstas también pueden observarse en los de sus familiares o en gemelos no afectados. La contribución de las complicaciones obstétricas en la aparición de trastornos neurológicos en gemelos discordantes sugiere que el espectro de neuroanormalidad que va desde signos neurológicos a la esquizofrenia puede ser el resultado de diferencias sutiles de interacciones entre los genes y el medio ambiente.

En nuestros estudios de muestras del sistema límbico procedentes de adultos esquizofrénicos fallecidos, fetos de madres esquizofrénicas y embriones de pollo inoculados con líquido cefalorraquídeo de pacientes esquizofrénicos observamos la presencia de partículas y antígeno del virus Herpes simplex hominis tipo I en estas tres experiencias. Estos resultados pudieran explicar que pudo estar presente un factor medioambiental común no relacionado con la herencia genética,9-11 lo que puede corresponderse además con nuestras observaciones en los embriones de pollo inoculados en relación con la aparición de anomalías congénitas y disfunciones neurológicas más la presencia de partículas virales y antígeno del HSV1 en el núcleo de las neuronas.

En qué medida los factores medioambientales o los genéticos son responsables del desarrollo de la esquizofrenia, constituye en este momento motivo de diferentes líneas de investigación. Entre estas investigaciones se destacan los estudios neurofisiológicos e imagenológicos. Los resultados de algunos de estos estudios sugieren que el detrimento en el volumen de la sustancia blanca cerebral refleja un riesgo genético incrementado, mientras que el detrimento en el volumen de la sustancia gris está relacionado con factores de riesgo medioambientales. Hay diversas patologías del sistema nervioso donde las alteraciones de la sustancia blanca son debidas a una afectación primaria o secundaria no asociada a factores hereditarios. En algunos trabajos la alteración reportada de la sustancia blanca en pacientes esquizofrénicos es atribuida a factores puramente hereditarios. Tanto en una afectación de la sustancia blanca o de la gris una de las mayores cuestiones en la teoría del neurodesarrollo es el comienzo tardío del trastorno esquizofrénico. La posibilidad de que factores medioambientales actúen en etapas tardías del desarrollo (pubertad, adultez) explicaría el carácter progresivo de la atrofia que sufre el cerebro de los pacientes esquizofrénicos principalmente después de la aparición de los síntomas psicóticos. La propiedad de latencia del virus herpes con relación a otros virus (influenza, retrovirus) y su reactivación por factores de diferente naturaleza pudiera explicar la aparición de los síntomas en estadios tardíos después de una agresión inicial en la etapa intrauterina.12,13

Los virus, entre otros factores medioambientales, tienen una acción selectiva por la sustancia gris del cerebro y, en menor grado, por la sustancia blanca también. En nuestros trabajos observamos la presencia de partículas virales dentro del núcleo en las neuronas en uno de los fetos MC lo que coincide con las alteraciones encontradas en la sustancia gris en los fetos discordantes de esquizofrenia con técnicas macroscópicas. Se describe un caso en gemelos MC discordantes de esquizofrenia que ilustra los posibles eventos causantes de trastornos del desarrollo prenatales. Se observaron cambios morfológicos en el cerebro, defecto funcional premórbido y desarrollo de esquizofrenia en el gemelo enfermo, el que nació con un peso de 1 620 g, mientras que el gemelo no afectado pesó 2 300 g al nacer. Diferencias marcadas en la sociabilidad e inteligencia se observó entre los gemelos en edades tempranas. La RMN del cerebro reveló signos de alta intensidad en la sustancia blanca y ventrículos dilatados en el gemelo con la enfermedad, mientras que ninguna de estas anormalidades se observó en el gemelo sin la enfermedad.

En nuestros estudios el gemelo con partículas virales en las neuronas tenía criptorquidia lo que puede ser una expresión de cambios asociados más que una malformación aislada, así como el resultado de una infección viral activa.14,15 Una disminución de la sustancia gris se ha observado en numerosos estudios en las llamadas regiones de interés (RDIs) y ha sido correlacionada con trastornos funcionales. En un estudio en gemelos discordantes con RMN funcional se observó que el gemelo afectado mostró un detrimento en la concentración de N-acetylaspartato/creatina en el hipocampo anterior comparado con el gemelo sano. Los autores interpretaron este hallazgo como una evidencia de alteración no genética en el MC con esquizofrenia.16

En otros estudios se utilizó la técnica de alta resolución de RMN. Se estudio el cerebro de 15 parejas de gemelos MC, 14 parejas de gemelos discordantes del mismo sexo y 29 parejas de gemelos saludables apareados por cigoticidad, sexo, edad y orden en el nacimiento. Los volúmenes del lóbulo frontal corregido con el espacio intracraneal fueron menores (4,6 % y 2,7 % respectivamente) en los gemelos MC discordantes en relación con los gemelos MC saludables. Independientemente de la cigoticidad, los gemelos discordantes tenían menor volumen total del cerebro (2 %), del parahipocampo (9 %) y del hipocampo (8 %) que los gemelos saludables. Además, los pacientes tenían menor volumen total del cerebro (2,2 %) que sus parejas no esquizofrénicas, que de hecho tenían cerebros más pequeños (1 %) que los gemelos saludables. Los ventrículos laterales y el tercer ventrículo estaban incrementados en los dicigóticos discordantes cuando fueron comparados con los gemelos dicigóticos sanos (60,6 % y 56,6 % respectivamente). Finalmente dentro de los gemelos discordantes, los ventrículos laterales eran mayores (14,4 %) en los pacientes comparados con su pareja gemelar no esquizofrénica. Los autores concluyen que “los volúmenes intracraneales menores en los pacientes MC y su pareja MC sugieren un riesgo genético incrementado de desarrollar esquizofrenia, lo que se relaciona con un temprano reducido crecimiento del cerebro en la vida del individuo”. La reducción adicional del volumen total del cerebro encontrada en los pacientes sugiere que la manifestación del trastorno se relaciona con procesos neurodegenerativos que probablemente son más de origen no genético.17 Sin embargo, en nuestra opinión se deberia tener presete la posibilidad de que ambos gemelos hayan sido afectados en grado diferente por un agente agresor común (virus). Otros estudios han encontrado variaciones en los volúmenes ventriculares y del hipocampo entre parejas de gemelos MC y relacionan estos hallazgos con la herencia.18 En nuestra opinión se debe considerar la posibilidad de que factores medioambientales (virus) ejercieran un mayor impacto en el cerebro de aquellos gemelos que posteriormente sufren la enfermedad, lo que coincidiría con las observaciones de otros autores que consideran que los resultados cuantitativos de disminución del volumen y longitud hemisférica en los gemelos discordantes con esquizofrenia se deben a un fenómeno bilateral, debido al menos en parte a factores medioambientales.19-21

La presunta evidencia de una etiología viral requiere la demostración del virus, del antígeno o del anticuerpo viral. En trabajos anteriores hemos obtenido resultados que constituyen una evidencia directa en dos de tres de estos requerimientos, virus y antígeno.22 Hasta nuestro reciente reporte alguna evidencia que fundamentara el concepto de interacción virus-célula en la hipótesis del neurodesarrollo de la esquizofrenia había sido indirecta. Las partículas virales, a pesar de considerarse los virus entre los principales candidatos de agresores ambientales en el feto en esta teoría, nunca habían sido demostradas. Este trabajo es la primera evidencia directa que muestra la presencia de partículas virales o de su antígeno en el sistema nervioso central en fetos de madres esquizofrénicas en el período crítico del segundo trimestre de embarazo. Aunque eran fetos con gran riesgo de padecer la enfermedad no podemos demostrar que los fetos estudiados iban a padecer esquizofrenia. En este sentido compartimos la opinión de un distinguido colega, el Prof. Fuller Torrey que lleva también muchos años trabajando en este campo de la investigación y el que en comunicación personal me expresa: “El principal problema, del cual eres consciente, es conocer si las partículas virales están etiológicamente relacionadas con el desarrollo de la esquizofrenia. Sin embargo, es un excelente comienzo”.

A nuestro entender debemos tener en cuenta además de estos resultados todos los elementos aportados por la teoría del neurodesarrollo más todos los datos aportados a favor de la hipótesis viral de la esquizofrenia. La importancia de estos hallazgos radica en que, vistos en conjunto pueden tener aplicaciones prácticas, entre otros aspectos, en la prevención de la enfermedad teniendo en mente su posible relación directa con la etiología y la fisiopatología de la esquizofrenia. Pueden contribuir además en orientar las futuras investigaciones en la replicación de estos resultados y concentrar los estudios en el período prenatal en fetos con riesgo de padecer la enfermedad, si es posible, con la utilización de técnicas de mayor resolución a nivel celular.

Presence of virus in the central nervous system of foetuses from schizophrenic mothers. Electron microscopic studies in the second trimester of pregnancy.

ABSTRACT

The neurodevelopmental hypothesis in the aetiology and physiopathology of schizophrenia is considered one of the most consistent at present. It is based on a series of evidences that guide toward an affectation of the foetus by environmental factors in the critical period of human being development. Among the possible environmental candidates are viral infections of the mother or of the own foetus. The minor physical and functional anomalies, manifesting as soft neurological sings, slight anatomical defects of the head, hair, eyes, mouth, hands and feet, as dermatoglyphic asymmetries, are due to some injury occurring at the end of the first and more probable during the second trimester of fetal life, and are more common among patients with schizophrenia than the general population. A virus acting in this important and critical stage of the development interacting or not with genetic factors can be responsible for the cascade of biological events that appear later on. It could explain the period of relative stillness that exists between the birth and the appearance of the symptoms in the puberty that could be related to the reactivation of a latent viral infection. In the present work additional results are presented in an ultrastructural study carried out in samples of the left temporal lobe of two fetuses of schizophrenic mothers aborted for medical reasons. One of the samples of a fetus from a hebephrenic schizophrenic mother and the others from two monozygotic and monochorionic fetuses from a paranoid schizophrenic mother with strong familial antecedents of schizophrenia. The findings obtained are compatible with an active infection of the central nervous system by Herpes simplex hominis type I (HSV1) virus during the second trimester of fetal live. Until our recent report evidences supporting the concept of possible virus-cell interaction in the neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia had been indirect. Viral particles or viral antigen had never been demonstrated in the central nervous system in the stage that it is considered begins the possible aggression by a virus. The present paper is the first direct evidence that demonstrate the presence of virus particles in the central nervous system of foetuses from schizophrenic mothers in the critical period of the second trimester of foetal development. The importance of this finding can have practical applications in the prevention of the illness keeping in mind its direct relation to the aetiology and physiopathology of schizophrenia.

Key words: schizophrenia, fetus, ultrastructure, temporal lobe, virus

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1 Especialista de II Grado en Neurología. Hospital Psiquiátrico de La Habana.

2 Doctor en Ciencias. Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Instituto de Nefrología.

3 Doctor en Ciencias Médicas Morfológicas. Especialista de II Grado en Histología. Instituto de Nefrología.

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