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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2008, 5(3)

 

ARTICULOS DE REVISIÓN

DROGAS RECIENTEMENTE DESARROLLADAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN UNIPOLAR

Orestes Santos Morales,1 Michel Bourin 2 y Ivo Noa Gonzalez 3

RESUMEN

Objetivo: reportar los resultados obtenidos en la investigación de 2 nuevas drogas utilizadas en el tratamiento de la depresión unipolar. Desarrollo: los estudios realizados muestran que la duloxetina y la agomelatina son 2 fármacos eficaces para el tratamiento de la depresión unipolar. La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. La agomelatina posee un novedoso mecanismo de acción que brinda un perfil de efectos adversos diferente al del resto de los antidepresivos. Conclusiones: la duloxetina no es un verdadero “nuevo” antidepresivo, sus propiedades son similares a las de la venlafaxina o el minalcipram, pero la agomelatina parece tener un perfil completamente diferente, agonista MT1 y MT2 y 5-HT2c. Sería de interés ver si la agomelatina expande el espectro del tratamiento de la depresión unipolar.

Palabras clave: agomelatina, duloxetina, depresión unipolar.

INTRODUCCIÓN

Dado el enorme impacto de la depresión tanto en los pacientes como en los Sistemas de Salud, la necesidad de un tratamiento efectivo es clara. Es necesario desarrollar nuevas drogas para el tratamiento de la depresión unipolar, por lo que en los últimos años, 2 nuevos antidepresivos han sido desarrollados para esta indicación: duloxetina y agomelatina.

La duloxetina muestra el mismo perfil que la venlafaxina, un antidepresivo previo, inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina. La agomelatina parece tener un nuevo perfil, es un antagonista de los receptores MT1 y MT2 y es un agonista parcial de los receptores 5-HT2C.

 En nuestro trabajo nos proponemos reportar los resultados obtenidos en la aplicación de estas 2 nuevas drogas.

DESARROLLO

Duloxetina

Los medicamentos antidepresivos, en particular los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), representan actualmente la primera línea de aplicación para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM). Los ISRS alcanzaron aceptación clínica sobre los antidepresivos tricíclicos (ADT), en parte debido a su mejorado perfil de tolerabilidad, así como menores tasas de efectos anticolinérgicos, hipotensión ortostática, sedación y menor toxicidad en sobredosis.1,2 No obstante, los ISRS no han demostrado una eficacia superior en comparación con los ADT,3 y la cantidad de pacientes que no responde al tratamiento con ISRS puede llegar hasta 50 % del total.4 Por tanto, la necesidad de métodos alternativos seguros y efectivos para el tratamiento del TDM está clara.

El antidepresivo duloxetina es un inhibidor dual de la recaptación de serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA),5 pero carece de afinidad significativa para los receptores muscarínicos, histaminérgicos, adrenérgicos, dopaminérgicos, serotoninérgicos y opioides.6 Estudios controlados con placebo, a doble ciegas, han establecido la seguridad y eficacia de la duloxetina en el tratamiento del TDM.7-12

La eficacia de la duloxetina en el tratamiento de la depresión se cree está mediada por la inhibición de la recaptación de 5-HT y NA. Los estudios preclínicos en modelos animales han establecido los efectos de la duloxetina sobre las concentraciones de monoaminas,13 y los estudios in vitro utilizando preparaciones de transportadores de monoaminas humanas y animales han mostrado que la .duloxetina tiene una alta afinidad por los transportadores que intervienen en la recaptación de 5-HT y NA (TSER y TNA, respectivamente). Datos de estudios in vivo en humanos apoyan el mecanismo dual de acción de la duloxetina sobre las monoaminas.14,15 Utilizando preparaciones in vitro de transportadores humanos de monoaminas, Bymaster y otros (2001)16 han encontrado que la duloxetina desarrolla una unión de alta afinidad, dosis-dependiente, a los TSER y TNA.

La duloxetina es un inhibidor potente y balanceado de la recaptación de 5-HT y NA, y carece de afinidad significativa por otros receptores.6 La eficacia y la seguridad de la duloxetina en el tratamiento agudo del TDM han sido bien establecidas en estudios controlados con placebo, a doble ciegas.7-9,12 Se ha propuesto que las probabilidades relativamente altas de remisión observadas en estos estudios (oscilan entre 43 y 57 %), pueden resultar de la eficacia de la duloxetina en ambos dominios sintomáticos (emocionales y físicos). Además, los resultados de un estudio abierto de 52 semanas de duración, indicaron que la duloxetina fue eficaz, segura y bien tolerada en el tratamiento a largo plazo del TDM.17

La selección de una dosis adecuada del medicamento para el paciente requiere un conocimiento detallado de los datos de eficacia y seguridad, los cuales pueden ser otenidos usualmente de la información para la prescripción que se ofrece con la droga. No obstante, los datos son recogidos en un amplio rango de dosis, incluidas aquellas dosis utilizadas durante los ensayos regulatorios para el registro. Tal es el caso para el antidepresivo duloxetina, un inhibidor dual de la recaptación de serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA).5,6 El prospecto insertado resume los datos, muchos de los cuales han sido publicados7,12,18 en un rango de dosis de 20 mg 2 veces al día (BID) hasta 60 mg BID, para una dosis diaria total de 40-120 mg/d.

No obstante, el rango de dosis aprobado por la Administración para las Drogas y los Alimentos (FDA) en los EE. UU. para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) es de 40-60 mg/d. Además, como sucede frecuentemente en los ensayos clínicos para el registro, la medida primaria de salida fue el cambio medio en la puntuación total en la escala de Hamilton de 17 ítems para la depresión (HAMD17). Si bien esta medida es utilizada por las agencias regulatorias, para establecer la superioridad de una droga sobre el placebo, esta no siempre ofrece al médico toda la información clínicamente relevante con respecto al resultado del tratamiento.

La duloxetina está aprobada a 2 dosis específicas para el tratamiento del TDM (40 y 60 mg/d), para poder ayudar al médico a hacer una selección informada de la dosis. La duloxetina demostró una superioridad significativa con respecto al placebo, al utilizar como variable primaria de salida el cambio medio en la puntuación total de HAMD17, en 2 estudios a dosis de 60 mg una vez al día y en uno de los 2 estudios realizados con dosis de 20 mg BID.

Los cambios categóricos en las puntuaciones de HAMD17 pueden ser utilizados para clasificar a los pacientes en patrones útiles de cambio clínico, incluidas la respuesta y la remisión. Las probabilidades finales de respuesta y remisión entre los pacientes que reciben duloxetina 60 mg/d fueron 62,8 y 42,9 %, respectivamente, mientras que las probabilidades correspondientes a dosis diaria de 40 mg fueron 37,3 y 31,2 %.

Estas diferencias pueden ser dosis dependientes o pueden relacionarse con los diferentes períodos de tratamiento para los estudios de 40 y 60 mg (8 semanas vs. 9 semanas, respectivamente). Las proporciones de pacientes que alcanzaron respuesta y remisión al final del presente análisis, son similares a las reportadas en estudios previos de datos obtenidos con diferentes clases de medicamentos antidepresivos.2,19

Estos resultados de 4 estudios controlados con placebo, a doble ciegas, sugieren que la duloxetina ofrece un tratamiento seguro y efectivo de la fase aguda del TDM a dosis de 40-60 mg/d. Comparada con el placebo la dosis diaria de 60 mg fue más consistentemente efectiva que la dosis de 20 mg 2 veces al día. No obstante, la incidencia de ciertos eventos adversos emergentes con el tratamiento puede ser menor con la dosis de 40 mg.20

Otro reporte compara la duloxetina con la venlafaxina en pacientes con TDM. Para evaluar las 2 terapias desde una perspectiva de eficacia y seguridad de una manera consolidada, se seleccionó la evaluación del riesgo-beneficio global (RBG) como la variable de salida principal. Esta metodología ha sido utilizada previamente para la comparación de la venlafaxina con ISRS y placebo.21,22

El objetivo primario de estos estudios fue comparar el perfil de RBG de la duloxetina a dosis de 60 mg/d y la venlafaxina de liberación extendida (venlafaxina) 150 mg/d (75 mg durante 2 semanas), después de 6 semanas de tratamiento en pacientes con TDM.

Los datos provenientes de estos estudios indican que la duloxetina 60 mg/d y la venlafaxina 150 mg/d tienen un perfil RBG similar para el tratamiento de pacientes con TDM durante una terapia a doble ciegas de 6 semanas. El tratamiento por 6 semanas adicionales, incluidos los ajustes de dosis de estar clínicamente indicados, produjo un resultado similar.

Desde una perspectiva de eficacia, las dosis de 60 mg/d de duloxetina y las dosis de 150 mg/d de venlafaxina fueron similares, sin observarse diferencias significativas entre la duloxetina y la venlafaxina a estas dosis, medidas por la mejoría de la puntuación total de HAMD17 a las 6 semanas de tratamiento, las tasas de remisión, las tasas de respuestas y las medidas secundarias de eficacia.

La extensión de la terapia a doble ciegas de los medicamentos en estudio hasta 12 semanas, no resultó en una diferencia significativa entre los tratamientos.

La medición del riesgo beneficio global (RBG) sugiere que la duloxetina 60 mg/d y la venlafaxina 150 mg/d tienen un perfil riesgo/beneficio similar cuando se utilizan para tratar pacientes con TDM hasta 12 semanas. Las mediciones secundarias de eficacia también demostraron pocas diferencias entre las 2 drogas, que incluye las tasas de respuesta y remisión.

La duloxetina 60 mg/d se asoció con más náuseas y mareos que la venlafaxina durante las primeras 6 semanas del estudio, y la tasa de discontinuación debida a eventos adversos fue significativamente mayor en el grupo de la duloxetina que en el grupo de la venlafaxina, tanto a las 6 como a las 12 semanas. Por otro lado, los pacientes tratados con venlafaxina experimentaron significativamente más síntomas durante el período de discontinuación del tratamiento. Se necesitan estudios cara a cara, que incluya ensayos de mayor duración, para determinar si los pacientes con TDM pudieran tener un mejor perfil riesgo/beneficio con una droga respecto a la otra.23

Otro estudio realizado con pacientes tratados con duloxetina a dosis de 80 o 120 mg/d mostró que estos pacientes tuvieron una mayor mejoría en la medida primaria de eficacia (HAMD17), en comparación con el placebo después de un tratamiento de 8 semanas. También se observaron mejorías significativamente mayores en comparación con el placebo en la escala de depresión de Montgomery Arsberg (MADRS: Montgomery Arsberg depresión rating scale), escala de Hamilton para la ansiedad (HAMAS), CGI-S, así como en 4 subescalas de la escala de Hamilton17.24

Junto con los resultados de otros estudios previos, estos hallazgos apoyan la eficacia de la duloxetina en el tratamiento agudo del TDM a dosis de 60-120 mg/d.7-9

La remisión, en oposición a la remisión parcial con síntomas residuales o respuesta, está emergiendo como el nuevo estándar en el tratamiento de la depresión.25,26 Los pacientes con remisión parcial no solo sufren de síntomas depresivos residuales, sino que también tienen un riesgo mayor de recaída en comparación con aquellos pacientes en remisión total.27,28 En el presente estudio, 8 semanas de tratamiento con duloxetina (80 o 120 mg/d) resultaron en una probabilidad significativamente mayor de remisión en comparación con el placebo. Las probabilidades estimadas de remisión para la duloxetina 80 mg/d (51 %) y 120 mg/d (58 %) son similares a las reportadas previamente para pacientes que reciben estas dosis de duloxetina.9

La probabilidad estimada de remisión para la paroxetina (20 mg una vez al día) en este estudio (47 %) fue mayor que la observada en un ensayo agudo previo, en el cual la probabilidad estimada de remisión para la paroxetina (20 mg/d) fue 34 %.9

La probabilidad de remisión observada para la paroxetina fue ligera, aunque no significativamente, menor que la observada con cualquier dosis de duloxetina, lo cual es consistente con un estudio previo en el cual la probabilidad de remisión fue significativamente mayor para la duloxetina (80 mg/d) comparada con la paroxetina (Golstein y otros, 2002).9 Aunque el presente estudio no fue diseñado específicamente para establecer comparaciones entre la duloxetina y la paroxetina, los resultados apoyan las investigaciones que sugieren la superioridad de los inhibidores duales de la recaptación sobre los ISRS para inducir la remisión en pacientes con TDM.2,3,19,29-32

En el presente trabajo, la duloxetina, mostró ser efectiva en el tratamiento agudo y a largo plazo (6 meses) del TDM a dosis de 80 y 120 mg/d. Los resultados apoyan los hallazgos previos obtenidos en ensayos agudos, controlados, con placebo y a doble ciegas, a dosis de 60-120 mg/d, y demuestran que la duloxetina induce la remisión en una proporción sustancial de pacientes.7-9,12 Por otro lado, estos resultados apoyan los obtenidos en un estudio abierto, de 52 semanas de duración, con respecto al mantenimiento a largo plazo de la eficacia. El perfil de seguridad y tolerabilidad de la duloxetina en este estudio a largo plazo fue similar al observado en los estudios de fase aguda, lo cual sugiere un papel para la duloxetina en el manejo terapéutico a largo plazo del TDM.

Agomelatina

La mayoría de las drogas antidepresivas actúan no solo en blancos moleculares directamente responsables de su acción terapéutica esperada (transportadores de monoaminas, monoamina oxidasa A, autorreceptores y heterorreceptores inhibitorios presinápticos), sino también en blancos secundarios que originan efectos secundarios. En particular, los antidepresivos tricíclicos, que inhiben la recaptación de serotonina y/o noradrenalina, presentan frecuentemente propiedades antagonistas de los receptores histaminérgicos H1, muscarínicos, y a1 adrenérgicos, causando por tanto sedación, aumento de peso, constipación, problemas de memoria, hipotensión ortostática, etcétera.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de monoaminas son mejor tolerados porque están generalmente desprovistos de tales efectos secundarios. No obstante, a través de la promoción indirecta de la acción de la serotonina sobre receptores específicos, producen inevitablemente algunos trastornos gastrointestinales, trastornos del sueño y trastornos sexuales.

La agomelatina difiere marcadamente de las otras clases de antidepresivos: su blanco molecular primario in vivo son los receptores de melatonina MT1 y MT2, donde actúa como un potente agonista, y los receptores 5-HT2C, donde ejerce propiedades claramente antagonistas.33

Varios ensayos clínicos confirmaron la eficacia antidepresiva de la agomelatina en pacientes con trastorno depresivo mayor,34-36 incluidas las formas más severas de depresión.37

Extensas investigaciones dirigidas a evaluar la posible influencia de la agomelatina en la neurotransmisión central de 5-HT demostraron que, en contraste con otras clases de antidepresivos, la agomelatina, tanto en condiciones de tratamiento agudo como crónico, no afectó la liberación de 5-HT ni la densidad y estado funcional de los receptores 5-HT, los cuales se sabe desempeñan un papel clave en los mecanismos de acción de los antidepresivos tricíclicos, los ISRS y los inhibores de la MAO.38,39

En particular, en los estudios controlados con placebo, aleatorizados y a doble ciegas, la agomelatina no ha mostrado producir fatiga, dolor de cabeza, boca seca o palpitaciones.34,36,40

El único receptor cerebral para el cual la agomelatina probó tener alguna afinidad es el receptor 5-HT2, y estudios previos ya han mostrado que su bloqueo puede contribuir a promover la acción terapéutica de las drogas antidepresivas y reducir algunos de sus efectos adversos. Estos efectos antagonistas de la agomelatina sobre los receptores 5-HT2C pueden ser evidenciados utilizando los paradigmas apropiados.38,41 En particular, en contraste con la melatonina, la cual es inactiva sobre la neurotransmisión central de DA y NA, la agomelatina fue capaz de incrementar la liberación de DA y NA selectivamente en la corteza frontal de la rata, como debiera esperarse de un bloqueo in vivo de los receptores 5-HT2C inhibitorios.38

En este sentido, la agomelatina se asemeja a la trazodona, un antidepresivo que también posee fuertes propiedades antagonistas 5-HT2C.42 No obstante, esta última droga también es un potente antagonista H1,43 lo que explica por qué también produce efectos adversos como la somnolencia diurna y la ganancia de peso corporal.

El perfil farmacológico único de la agomelatina, un agonista de los receptores MT1 y MT2, y antagonista de los receptores 5-HT2C, puede explicar su efectiva acción antidepresiva con una ausencia relativa de efectos adversos, pero el mecanismo neurobiológico real desencadenado por esta droga aún debe ser dilucidado. Las nuevas investigaciones que se encuentran en marcha deben contribuir a explicar las bases neurobiológicas de su acción antidepresiva.

Estas investigaciones incluyen estudios notables sobre la posible sinergia de ambas familias de receptores (MT y 5-HT2C) implicadas en el perfil farmacológico de la agomelatina, y los mecanismos celulares y moleculares que subyacen en la neuroplasticidad inducida por antidepresivos, puesto que datos recientes sugieren que la agomelatina también ejerce una influencia estimuladora sobre la proliferación celular, en la capa subgranular del giro dentado hipocampal en roedores.44,45

La agomelatina debe ser particularmente útil para una mejor comprensión de la acción de los antidepresivos, debido a su perfil farmacológico único caracterizado por su efectiva acción antidepresiva y la ausencia relativa de efectos adversos.

Eficacia en poblaciones generales de deprimidos.

La eficacia antidepresiva de la agomelatina fue observada en un estudio controlado con placebo a diferentes dosis, en el cual se utilizó la paroxetina como un control activo.34 Este estudio de 8 semanas incluyó 711 pacientes con TDM (66,5 % sexo femenino, edad promedio 42,3 años) con una puntuación basal media de la escala de Hamilton para la depresión (HAMD) de 27,4. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir tratamiento con agomelatina (1, 5, o 25 mg/d), paroxetina (20 mg/d), o placebo. Hubo una diferencia significativa en la media final de la HAMD entre la agomelatina y el placebo, la cual fue más significativa para la agomelatina a dosis de 25 mg/d (puntuación final media HAMD de 12,77 ± 8,23 vs. placebo 15,34 ± 8,87, p< 0,05).

La dosis de 25 mg/d de agomelatina en la noche fue confirmada como la dosis efectiva. La agomelatina fue también investigada en un estudio de 6 semanas de duración, controlado con placebo, aleatorizado, a doble ciegas.36 Los 212 pacientes incluidos en el estudio tenían una edad que oscilaba entre 18 y 65 años, tenían un TDM según el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales en su cuarta edición (DSM-IV),46 y una puntuación media de la HAMD de al menos 22. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente para recibir agomelatina 25 mg/d o placebo, durante 2 semanas, después de lo cual la dosis de agomelatina podía ser ajustada a 50 mg/d. Ni los pacientes ni los investigadores conocían este ajuste de dosis, el cual fue determinado centralmente según la mejoría de los pacientes en las puntuaciones de la HAMD de 17 ítems y de la Impresión Clínica Global (ICG).

Un total de 211 pacientes completaron la población, se trataron con 106 pacientes en el grupo de agomelatina y 105 pacientes en el grupo placebo. Hubo una puntuación total significativamente menor en la HAMD en el punto final en el grupo de la agomelatina (25 y 50 mg/d) comparada con la puntuación en el grupo placebo (de 26,5 ± 2,8 al nivel basal hasta 14,1 ± 7,7 con agomelatina y de 26,7 ± 3,0 hasta 16,5 ± 7,4 con placebo, p= 0,026).36 Los resultados de la HAMD fueron confirmados por las puntuaciones de severidad de la CGI y de mejoría de la CGI (CGI-S y CGI-I) en el punto final de evaluación.

El grupo de la agomelatina tuvo puntuaciones significativamente menores de CGI-S en el punto final de evaluación con respecto al grupo placebo (diferencia estimada entre grupos, 0,44; p= 0,017) y hubo una tendencia a favor del grupo de la agomelatina para la puntuación de la CGI-I.

La dosis fue incrementada bajo condiciones de doble ciegas en 34 % del grupo de la agomelatina y en 37 % del grupo placebo. A las 6 semanas, 27,8 % de los pacientes en el grupo de agomelatina a dosis de 50 mg/d fueron respondedores en comparación con 13,2 % en el grupo placebo. Hubo una diferencia significativa en la puntuación total de la HAMD en el punto final entre estos 2 grupos (de 26,0 ± 2,6 al nivel basal hasta 17,5 ± 7,4 para el grupo de la agomelatina a 50 mg/d y de 26,7 ± 2,8 hasta 20,4 ± 6,0 para el grupo placebo, p= 0,045).36

Como la falta de respuesta al tratamiento en las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento es un indicador de futuro fallo del tratamiento,47,48 se utiliza la estrategia de una dosificación flexible de la agomelatina en pacientes con una respuesta insuficiente al tratamiento después de 2 semanas para obtener una mejoría a las 6 semanas.

Eficacia en la depresión severa

Demostrar la eficacia en la depresión severa es importante porque este grupo de pacientes es percibido con frecuencia como muy difícil de tratar.49 El nivel de disfunción se incrementa con la severidad de la depresión, también el riesgo de consecuencias serias como el suicidio.50 Aunque no existe una escala única, generalmente aceptada, el punto de corte utilizado en los estudios de agomelatina para definir poblaciones más severas (puntuación de 25 en la HAMD)34,36 coincide con los más frecuentes reportados en estudios de depresión severa.50

El tratamiento con agomelatina de pacientes muy deprimidos resulta en puntuaciones significativamente menores del HAMD en el punto final de corte con respecto al placebo (de 27,7 ± 2,3 inicialmente hasta 14,4 ± 7,9 en el punto final para la agomelatina y de 28,1 ± 2,4 hasta 17,3 ± 7,2 para el placebo, p= 0,024),36 lo cual está en línea con reducciones similares observadas en subpoblaciones más severamente afectadas en otros estudios con agomelatina.50 Las tasas de respuestas de los pacientes muy deprimidos tratados con agomelatina fueron significativamente mayores que las obtenidas con placebo (48,7 % vs. 30,7 %, p= 0,024), con un tiempo de primera respuesta significativamente más rápido (p= 0,006).

Un metaanálisis de los resultados observados en subpoblaciones severamente deprimidas de 3 estudios con agomelatina,34,36 muestra una tendencia al incremento en la magnitud del efecto del tratamiento con un aumento de la severidad de la depresión al nivel basal.37

Eficacia de la agomelatina versus otros antidepresivos

El ISRS paroxetina fue utilizado como un control activo en un estudio controlado con placebo con agomelatina.34 Aunque la eficacia antidepresiva de la agomelatina no ha sido comparada cara a cara con un ISRS, los resultados indican que tiene una eficacia similar a la de la paroxetina en pacientes con TDM. Además, parece existir una ventaja significativa en la depresión severa en términos de reducción de la puntuación de la HAMD para la agomelatina 25 mg/d comparada con placebo (p< 0,05), pero no para la paroxetina 20 mg/d comparada con placebo (p< 0,.09).

Finalmente, hubo una diferencia significativa entre el grupo placebo y el grupo de agomelatina en términos de puntuación media total de la HAMD, en la primera observación después de 2 semanas de tratamiento (p< 0,05). En el caso de la Paroxetina hubo que esperar hasta la segunda observación a las 4 semanas para observar una diferencia con respecto al placebo (p< 0,05). Se necesitan estudios específicos para evaluar esta ventaja potencial de la agomelatina.

Los reportes preliminares de 2 ensayos de agomelatina versus el IRSN venlafaxina indican que los 2 antidepresivos tienen una eficacia comparable. Datos preliminares de un estudio en una población de 332 pacientes con TDM (puntuación de 20 en la HAMD) están disponibles. En este estudio de 6 semanas, los pacientes recibieron 25 mg/d de agomelatina (n= 165) o 75 mg/d de venlafaxina (n= 167). La dosis fue ajustada después de 2 semanas de agomelatina a 50 mg/d o 150 mg/d de venlafaxina, según la mejoría en los síntomas depresivos. Las puntuaciones de la HAMD en la semana 6 fueron similares en los grupos de agomelatina y venlafaxina.

Otro ensayo fue conducido versus venlafaxina que incluyó 277 pacientes con TDM con una puntuación basal de 20 en la Escala de Depresión de Montgomery Asberg (MADRS). Los pacientes fueron ubicados aleatoriamente para recibir 50 mg/d de agomelatina (n= 137) o 75 mg/d de venlafaxina durante 2 semanas seguidas por 150 mg/d de venlafaxina durante el resto del estudio de 12 semanas (n= 140). No hubo aumento de dosis en el grupo de la agomelatina. Los resultados de este estudio muestran la similitud de los 2 tratamientos en términos de eficacia antidepresiva.

Estos resultados preliminares indican que la agomelatina tiene una eficacia antidepresiva comparable a la de la venlafaxina.

La agomelatina no produce ninguno de los efectos adversos que pueden ser atribuidos a la estimulación excesiva de algunos receptores 5-HT centrales y periféricos, por tratamientos con las últimas drogas antidepresivas. En particular, no se han observado náuseas, diarreas o disfunciones sexuales en pacientes tratados con agomelatina.34,36 Adicionalmente, no se observaron síntomas de discontinuación después de la interrupción del tratamiento con agomelatina, en contraste con los encontrados con la paroxetina.51

Además, a diferencia de otros antidepresivos, principalmente ISRS, la agomelatina no produce insomnio, fragmentación del sueño de onda corta, ni pesadillas, sino que mejora la calidad del sueño, con incrementos del sueño de onda lenta, y en menor medida, del sueño REM, en modelos animales validados de alteraciones del sueño,52 así como en pacientes deprimidos.

Debido a que, como se mencionó antes, al menos parte de los efectos de la agomelatina parecen ser inducidos a través de mecanismos no mediados por la melatonina, se realizaron extensos estudios in vitro para detectar posibles interacciones de la agomelatina con receptores no relacionados con la melatonina, enzimas, transportadores, y canales iónicos.

Estos estudios claramente demostraron que la agomelaina no tiene afinidad por los receptores H1, muscarínicos, y a1-adrenérgicos, lo cual explica por qué esta droga no comparte los efectos adversos de otros antidepresivos, específicamente los tricíclicos que están mediados por el bloqueo de esos receptores.

La duloxetina no es un verdadero “nuevo” antidepresivo, sus propiedades son similares a las de la venlafaxina o el minalcipram, pero la agomelatina parece tener un perfil completamente diferente, agonista MT1 y MT2 y 5HT2c. Sería de interés ver si la agomelatina expande el espectro del tratamiento de la depresión unipolar.

RECENT DRUGS DEVELOPED IN UNIPOLAR DEPRESIÓN

SUMMARY

Objective: To report the results obtained in the investigation of two new drugs used in the treatment for the unipolar depression.
Development: Scientific studies show that Duloxetina and Agomelatina are effective on the treatment for the unipolar depression.
Duloxetina is an inhibitor of Serotonin and Noradrenalin’s recaptation.

Agomelatina has an original mechanism of action that provokes an adverse effect profile different from the rest of antidepressants.

Conclusions: Duloxetina is not an authentic “original antidepressant”; its properties are similar to the ones of Venlafaxina (Efexor) or of Minalcipram, but Agomelatina seems to have a completely different profile, MT1, MT2 and 5HT2c agonist.

It would be interesting to find out if Agomelatina wides the spectrum of unipolar depression treatment.

Key word: Agomelatina, Duloxetina, Unipolar Depresión.

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1 Máster en Ciencias. MD. Hospital Psiquiátrico de La Habana. Cmdte. “Dr. Eduardo Bernabé Ordaz Ducungé”.

2 MD. EA 3256 Neurobiologie de l’anxieté et de la depresión, Faculté de Medecine 1

3 Licenciado en Enfermeria. Hospital Psiquiátrico de La Habana. “Cmdte. Dr. Eduardo Bernabé Ordaz Ducungé”.

 

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