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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2009, 6(3)

 

PANDAS. EL ACERCAMIENTO A LAS RAÍCES BIOLÓGICAS DE UNA ENFERMEDAD MENTAL

Dr. Nizahel Estévez Álvarez y MSc. Nuria Rivero Martínez.

RESUMEN

En la pediatría es muy importante el estudio de las enfermedades inflamatorias asociadas a infecciones por estreptococos por su frecuencia en estas edades y por sus formas clínicas de presentación, un ejemplo de esto es el PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus). Se realizó una revisión en la literatura médica con el objetivo de exponer los principales aspectos de la fisiopatología, conocer los elementos de la clínica fundamentales, así como los medios diagnósticos y el tratamiento médico de los pacientes con PANDAS. Este trabajo se orienta al médico de la familia y a los especialistas en psiquiatría, lo que permitiría a este equipo de trabajo tener en cuenta un diagnóstico precoz ante pacientes con manifestaciones clínicas similares que se asocien a episodios de infecciones por estreptococo beta hemolítico del grupo A (SBHGA) y asumir de esta manera una conducta oportuna.

Palabras clave: síndrome PANDAS, trastornos neuropsiquiátricos asociados a infección por estreptococo.

INTRODUCCIÓN

La incidencia de enfermedades inflamatorias asociadas a infecciones por estreptococos en la edad pediátrica, son estudiadas por ser muy frecuentes, dentro de las más usuales tenemos: la fiebre reumática, artritis reactiva posestreptocócica, eritema nudoso y la glomerulonefrítis posestreptocócica; recientemente se ha encontrado un subtipo de trastorno obsesivo-compulsivo asociado con la presencia de estos gérmenes, al cual se le ha bautizado con el acrónimo de PANDAS.1
El término PANDAS (del inglés, Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus) hace referencia a un grupo de trastornos neuropsiquiátricos asociados a una infección por estreptococo beta hemolítico del grupo A (SBHGA).2 Fue descrito en el año 1998, inicialmente por el Instituto Nacional de Salud Mental de los Estados Unidos (NIMH) el que propuso los criterios diagnósticos, momento a partir del cual se ha investigado la génesis de la autoinmunidad mediada por este microorganismo y sus implicaciones clínicas, debido a su asociación con el trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de la Tourette, corea de Sydenham y con menor evidencia, con el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno autista y anorexia nerviosa.3
En la actualidad, con las nuevas proyecciones asistenciales dirigidas al nivel primario de atención, resulta de enorme interés dirigir nuestra revisión a los aspectos relacionados con la asistencia médica general para lo cual nos trazamos como objetivo exponer los principales aspectos de la fisiopatología, conocer los elementos de la clínica fundamentales así como los medios de diagnóstico y el manejo de los pacientes con PANDAS, con un enfoque preventivo dirigido al médico de la familia y psiquiatras, lo que permitiría a este equipo de trabajo tener en cuenta un diagnóstico precoz ante pacientes con un cuadro clínico similar asociado a episodios de infecciones por estreptococo beta hemolítico del grupo A (SBHGA) y tomar de esta manera una conducta oportuna.

DESARROLLO

Tanto la génesis como los mecanismos de esta entidad aún no son conocidos con total exactitud, existen varias hipótesis y modelos propuestos para su explicación; de todos, el descrito por Swedo postula que existe una predisposición genética individual en algunos pacientes —como lo es la presencia del antígeno D8/17— que determina una respuesta de sus portadores al ponerse en contacto con un evento infectante, en este caso por SBHGA, esto desencadena posteriormente una respuesta inmunológica que termina generando anticuerpos antineuronales por un fenómeno de reacción cruzada causando un daño neuronal en los ganglios basales; finalmente se desarrollan las manifestaciones clínicas dadas por trastornos del movimiento como los tics y de la conducta de tipo obsesivos-compulsivos.2,4,5
El antígeno de superficie D8/17 es una inmunoglobulina de tipo M que se encuentra formando parte de los linfocitos B los cuales son identificados por métodos de detección de anticuerpos monoclonales, microscopia por inmunofluorescencia y citometría de flujo.6 Este antígeno es considerado como marcador para identificar afecciones del espectro PANDAS ya que está presente entre el 60,6 y 100 % de los pacientes con esta entidad y no se modifica a lo largo del tiempo ni tampoco con infecciones repetidas por SBHGA.7,8
Como se ha detallado en el caso del paciente pediátrico el SBHGA es el microorganismo más involucrado en la génesis de diversas enfermedades como la fiebre reumática, glomerulonefrítis y el espectro de enfermedades PANDAS. Posee varias sustancias antigénicas como la proteína F, el ácido lipoteicoico, las exotoxinas pirogénicas y la proteína M, esta última produce la mayor respuesta antigénica. La proteína M se divide
en 24 tipos, cada una con un órgano blanco específico, dentro de estos el tipo 6 y de forma parcial el tipo 5 y 19 son más específicos de esta entidad.9-11
Se ha identificado que los epítopes de la proteína M son similares a los de la miosina, troponina y con algunas partes del citoesqueleto, el núcleo y la membrana de las neuronas de los ganglios basales. Esto produce un mimetismo molecular que genera reacción cruzada creando autoanticuerpos IgG, que producirían una reacción inflamatoria tipo II que desencadenaría finalmente los síntomas clínicos.9,12
Resulta polémico que si en el PANDAS solo se incluyen pacientes pediátricos o si esta entidad se presenta también en edad adulta, tanto como primera manifestación o siendo una expresión continuada de la patología pediátrica, Church y otros autores han descrito títulos altos de ASOs, anticuerpos antiganglios basales y antígeno D8/17 en población adulta con el trastorno de la Tourette y trastorno obsesivo compulsivo. Lo cierto es que la presentación adulta de PANDAS es rara; se postuló una posible explicación a este fenómeno al demostrar la presencia de anticuerpos que proveen protección contra infección estreptocócica en el 98 % de los sujetos mayores de 12 años según Fishetti.9,13
Inicialmente fueron descritos 5 criterios por el NIMH y con esta definición se realizó el primer estudio clínico descriptivo de pacientes con PANDAS (fig.), el cual recoge de manera general las manifestaciones clínicas más frecuentes que nos pueden poner al tanto de que estamos frente a un caso de este tipo; muchas de ellas son apreciables desde sus etapas iniciales aun cuando el paciente se encuentra siendo asistido en el nivel primario de atención.9,14

Criterios diagnósticos de PANDAS.

  1. Presentación de trastorno obsesivo-compulsivo y de tics.
  1. Inicio en la infancia (entre los 3 años y la pubertad).
  1. Curso episódico (inicio brusco de los síntomas, seguido por una remisión gradual y posterior ausencia, hasta la reaparición brusca de los síntomas).
  1. Presencia de infección por estreptococo beta-hemolítico del grupo A (determinado por un cultivo faríngeo o elevación de títulos de anticuerpos antiestreptocócicos).
  1. Presencia de alteraciones neurológicas (hiperactividad motora, trastornos del movimiento (movimientos coreiformes).

Fuente: Swedo SE. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated
with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases.1998.

En los pacientes pediátricos, generalmente los síntomas se presentan de forma abrupta y “dramática”, generalmente en las noches, es más frecuente en el sexo femenino, con una edad de inicio de los síntomas entre los 3 y 12 años de edad; todas estas manifestaciones clínicas frecuentemente se encuentran precedidas por una amigdalitis estreptocócica, este último elemento resulta de gran importancia y debe de ser precisado en el interrogatorio inicial.3
 A pesar que están bien definidos los criterios clínicos, resulta importante exponer las formas clínicas relacionadas con esta enfermedad:
Trastorno de la Tourette (TT). Consiste en múltiples tics que se comportan como un súbito, rápido, arrítmico y estereotipado movimiento o vocalización y puede clasificarse como simple o complejo.9,15 La edad media de comienzo es de 7 años, pero en pacientes PANDAS la media es 2 años menor. El género más afectado es el masculino y en los PANDAS la relación hombre-mujer es de 3:1,1.16
Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Se caracteriza por obsesiones (pensamientos, impulsos o imágenes recurrentes y persistentes que se experimentan como inapropiadas y causan malestar y ansiedad) y compulsiones (pensamientos o actividades repetitivas que se realizan en respuesta a las obsesiones y que disminuyen o previenen el malestar que generan).1 La edad de inicio de los síntomas es 3 años menor que en los casos no portadores de PANDAS y la forma de comienzo es claramente abrupta, como una explosión de síntomas en 24 a 48 horas.9
Trastorno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Se relacionan elementos de hiperactividad, impulsividad y déficit de atención, observándose una fuerte correlación entre el diagnóstico de esta enfermedad con el síndrome de la TT y TOC (1). La prevalencia en la población se ha reportado en rangos de 1.7 a 17.8 %, en la niñez y de 1:2 en la adolescencia.9,17
Corea de Sydenham (CS). Es una enfermedad que forma parte de los criterios mayores de Jones para fiebre reumática. Se caracteriza por movimientos desorganizados, ocasionales y rápidos de los miembros distales y la cara, acompañados de tics vocales que generan gran incomodidad en los niños.9,18 La CS es el modelo más documentado que establece la asociación entre síntomas neuropsiquiátricos e infección por SBHGA y se ha incluido en el espectro PANDAS ya que su fisiopatología es similar, aunque su inicio es tardío respecto a la infección por SBHGA.19
Anorexia nerviosa (AN). Definida como un trastorno en que el paciente que se resiste a tener el peso en el límite aceptado para la edad y la talla, presenta miedo intenso a ganar peso, distorsión de la figura corporal. La AN está contemplada dentro del grupo de trastornos de la conducta alimentaria (TCA) que abarca la bulimia nerviosa y los trastornos no especificados. En general son la tercera causa de enfermedades crónicas más frecuentes entre las niñas y las adolescentes.9,20 Los pacientes con TOC, si se enfrentan a un agente “modulador” como las dietas pueden desarrollar AN, de ser cierta la comorbilidad entre estas afecciones apoyaría la idea de que la AN forma parte del espectro PANDAS, restando por indagar si todos los TCA también formarían parte de este.21
Trastorno autista (TA). Aceptado como un trastorno del desarrollo neurológico que inicia en la infancia caracterizado por una alteración cualitativa de la interacción social, una alteración de la comunicación incluyendo comprensión del lenguaje y la capacidad de expresión y falta de flexibilidad mental, que condiciona un espectro restringido de conductas y una limitación en las actividades que requieren cierto grado de imaginación. 1,15 Aún queda por aclarar si el aumento del antígeno D8/17 está asociado con el desarrollo de TA secundario a infección por SBHGA o si es un marcador no específico que se expresa en las enfermedades neuropsiquiátricas secundarias a cualquier proceso infeccioso. La evidencia expuesta no es suficiente para sustentar el ingreso del autismo dentro del PANDAS, pero futuros trabajos deberían evaluar esta sintomatología específicamente.9
Hasta la fecha no existen complementarios para diagnosticar esta enfermedad, sin embargo algunos autores refieren la utilización de métodos complementarios que ayuden a orientar sobre ella como son: realizar la cuantificación de los niveles de antiestreptolisina (ASOS) pues es la de menor costo, mejor sensibilidad y fácil interpretación; este nos orientará si estamos en presencia o no de una infección por SBHGA. Se plantea que en pacientes con inicio abrupto de sus síntomas neuropsiquiátricos o exacerbaciones se debe documentar la infección por estreptococo, ya sea por cultivo faríngeo o si lleva más de una semana con títulos seriados de ASOS.9
También se puede realizar la cuantificación de anticuerpos anti DNASA B, aunque esta prueba es mucho más específica y sus niveles duran más tiempo elevados, es más costosa y poco útil como prueba de tamizaje, no obstante el diagnóstico es puramente clínico.22 Se ha demostrado que la frecuencia relativa con la que aparecen células positivas para D8/17 parece ser un elemento de peso, ya que solo de 5 a 15 % de los sujetos sanos son positivos para el D8/17, en comparación con el 90-100 % de los sujetos que padecen fiebre reumática. Comparados con la población general, los pacientes con PANDAS tienen una posibilidad 28.8 veces mayor de presentar este marcador lo cual se reflejó en un en un estudio de 27 niños con PANDAS, 9 con corea de Sydenham y 24 controles, donde se encontró que el D8/17 era positivo en 85 % de los pacientes con PANDAS, en 89 % de los pacientes con corea de Sydenham y en 17 % de los controles.2,23-25
En la práctica los estudios para la detección de anticuerpos monoclonales no suelen ser un procedimiento de rutina en nuestro medio y mucho menos disponible al servicio del nivel primario de atención, por lo que resulta de enorme interés práctico la realización de una anamnesis orientada a la existencia previa de procesos nasofaríngeos concatenado a un examen físico exhaustivo con énfasis en el sistema nervioso y una evaluación psicológica detallada que se completará con la determinación de títulos de ASOS o de un exudado nasofaríngeo positivo.
El enfoque preventivo desde la óptica del médico de la familia ha sido uno de nuestros objetivos planteados, por lo que consideramos importantes las medidas encaminadas a evitar que se desencadenen cuadros infecciosos relacionados con la presencia de SBHGA así como el tratamiento oportuno y precoz de los que pudieran existir, teniendo especial interés en los casos identificados dentro de ambientes cerrados o de internamiento.
El tratamiento farmacológico estará encaminado hacia los signos y síntomas que predominen, en pacientes con inicio abrupto de sus síntomas neuropsiquiátricos o exacerbaciones se debe documentar la infección por estreptococo, ya sea por cultivo faríngeo o si lleva más de una semana con títulos seriados de ASOS, una vez demostrada la asociación se procederá a elegir las modalidades de tratamiento.
El uso de antibióticos solo está indicado en el manejo de la infección aguda por SBHGA. Según la guía de manejo de pacientes con faringitis se utiliza como primera opción penicilina V oral, 250 mg cada 6 horas por 10 días o su equivalente en dosis de amoxicilina para pacientes pediátricos, otros esquemas proponen la utilización de la  penicilina benzatínica en monodosis.9,23
La evidencia de la eficacia antibiótica para el alivio de los síntomas neuropsiquiátricos no permite recomendar su uso de forma profiláctica, tampoco ninguna metodología empleada permite concluir que los antibióticos mejoren los síntomas neuropsiquiátricos una vez establecidos. Para ello resulta de especial importancia que el manejo terapéutico se oriente con una visión integradora de equipo multidisciplinario, el cual siempre deberá de contar con la presencia de un psiquiatra para procurar una terapéutica oportuna con psicofármacos si esta resultara necesaria.
El manejo de síntomas neuropsiquiátricos se iniciará con terapias psicológicas y fármacos clásicos según los síntomas asociados del paciente. Por ejemplo, en el caso de síntomas obsesivos compulsivos se combina la terapia cognoscitiva conductual con fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina.23
 Dentro de lo más novedoso del esquema terapéutico empleado en las exacerbaciones de los PANDAS se encuentran la terapia inmunomoduladora con la utilización de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) y plasmaféresis. Conceptualmente la IVIG es una mezcla de IgG proveniente de diversos donantes y la plasmaféresis consiste en separar los elementos formes y solubles de la sangre del paciente, reemplazando la fracción soluble por una solución isotónica carente de anticuerpos, citoquinas, compuestos de complemento, hormonas y proteínas séricas. Las dos terapias son inmunomoduladoras, ya sea desviando la respuesta inmune o bloqueando la respuesta mediada por anticuerpos.9,23,24
 Los resultados preliminares de un estudio realizado por Perlmutter en el que se hizo plasmaféresis y se aplicó inmunoglobulina intravenosa, mostraron que estos tratamientos pueden ser efectivos para acelerar la recuperación de los pacientes, lo cual ayudaría a confirmar el origen autoinmune del PANDAS.2,26

CONCLUSIONES

Resulta de enorme importancia en la práctica pediátrica el estudio de las enfermedades inflamatorias asociadas a infecciones por estreptococos por su frecuencia en estas edades, así como por sus múltiples formas de presentación.
 Es vital que el médico de nivel primario de salud, realice un enfoque preventivo con el objetivo de evitar la proliferación de enfermedades asociadas a infecciones por estreptococo beta hemolítico dentro de ambientes cerrados o de internamiento, así como la aplicación del método clínico, enfatizando en una anamnesis orientada  a la existencia previa de procesos nasofaríngeos y evaluación psicológica.
En cuanto a la fisiopatología se cree que existe una susceptibilidad individual y cuando el sujeto entra en contacto con una infección por SBHGA, ocurre una respuesta inmune anormal que desencadena la formación de autoanticuerpos contra ganglios basales.
 El enfoque terapéutico óptimo ante este caso será aquel que vincule la labor del médico de la familia en el nivel primario de atención con la interconsulta correspondiente de las especialidades de pediatría y psiquiatría. En pacientes con inicio abrupto de los síntomas neuropsiquiátricos o exacerbaciones, previo diagnóstico, se debe evaluar la utilización de antibióticos o inmunomoduladores. El manejo de síntomas neuropsiquiátricos se iniciará con terapias psicológicas y fármacos clásicos según los síntomas asociados del paciente y siempre serán jerarquizados por un especialista en psiquiatría.

PANDAS . APPROACH TO THE BIOLOGICAL ONSETS OF A MENTAL DISEASE

SUMMARY

The Study of Inflammatory Diseases Associated to Streptococcal Infections.It is very important in Pediatrics due to the frequencies of these diseases and the onset clinical patterns. PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatry Disorder Associated with Streptococcus) is an example of this disease. A review of a medical literature is carried out with the aim of exposing the main aspects of physiopathology, knowing the main aspects of clinics; as well as; the diagnostic means and the medical patient treatment with PANDAS. This work is guided to physicians of the community and specialists on Psychiatry which make possible that this working team should take into account an early diagnosis on patients having similar clinical signs associated to Hemolytic Beta Streptococcal Infections (group A) and   to look for the appropriated measures.

Key words: PANDAS Syndrome, neuropsychiatry disorders associated with infections by streptococcus.

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