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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2010, 7(3)

 

Origen prenatal de la esquizofrenia. Discordancia de infección viral en gemelos idénticos

Segundo Mesa Castillo

RESUMEN

La concordancia de esquizofrenia en gemelos monocigóticos es de sólo un 45 % a pesar de que ambos gemelos comparten un 100 % del genoma derivado de un solo cigoto por lo que la discordancia en gemelos monocigóticos se relaciona con la influencia de factores medioambientales prenatales independientemente de factores genéticos. Estos factores ambientales prenatales se relacionan con las alteraciones en el cerebro y en la piel observadas más frecuentemente en los pacientes por derivarse ambos tejidos del ectodermo embrionario. Este hecho explica las anomalías del sistema nervioso junto a anomalías del pelo, cara, manos y  pies más frecuentemente observadas en el gemelo discordante de esquizofrenia que en el normal. Entre los factores medio ambientales los virus ocupan una posición cada vez más relevante por los resultados obtenidos en observaciones clínicas en humanos y experimentales en animales. Un virus actuando en esta primera fase del desarrollo, especialmente durante el 2do. trimestre de embarazo, puede explicar las anomalías observadas en ambos derivados del ectodermo embrionario en el gemelo afectado. En el presente trabajo se exponen los resultados obtenidos en un estudio ultraestructural en muestras del cerebro de dos fetos gemelos monocigóticos con fuertes antecedentes de esquizofrenia familiar. Las alteraciones encontradas indican una infección por el virus herpes simplex hominis tipo I [HSV1] en el cerebro de uno de los gemelos durante el 2do. trimestre de embarazo y alteraciones mitocondriales. Los resultados obtenidos pueden explicar la discordancia de la enfermedad encontrada en los estudios clínicos y epidemiológicos postnatales en gemelos monocigóticos. Debe considerarse su relación con la etiología viral por tratarse de la primera evidencia directa de virus en el cerebro de un feto procedente una madre esquizofrénica con una importante carga biológica de esquizofrenia familiar.

Palabras clave: esquizofrenia, fetos, gemelos monocigóticos discordantes, virus, microscopía electrónica, células del líquido amniótico, mitocondria.

INTRODUCCIÓN

La concordancia de esquizofrenia en gemelos monocigóticos es solo de un 45 % a pesar de que ambos gemelos comparten un único ácido desoxi-ribonucléico [DNA]. Esta evidencia junto a la presencia de anomalías neurológicas estructurales y funcionales, anomalías físicas menores más alteraciones del dermatoglifo en esquizofrénicos en mayor proporción que en la población normal indican que el origen de la enfermedad se relaciona con un daño prenatal, que ocurre específicamente durante el segundo trimestre de embarazo, por coincidir esa etapa del desarrollo con la formación de las estructuras derivadas del ectodermo embrionario que aparecen dañadas en mayor proporción en la enfermedad.1,2 Si es de gran importancia el estudio de gemelos monocigóticos concordantes de la enfermedad es aún de mayor importancia el estudio de los gemelos monocigóticos discordantes ya que permitiría identificar con  mayor precisión las características del daño prenatal y de los posibles agresores intrauterinos que en forma selectiva actuaron sobre uno de los gemelos. De gran utilidad han resultado los estudios postnatales en el gemelo discordante en relación al normal para determinar en forma diferenciada las alteraciones encontradas en la esquizofrenia relacionadas con las anomalías físicas menores, neurológicas menores, del dermatoglifo y del sistema nervioso central entre otros aspectos.3,4 Sin embargo la ausencia de estudios del cerebro durante el período prenatal durante el segundo trimestre de embarazo ha dejado en una incógnita la presencia o no de los posibles agresores de fetos en alto riesgo de padecer la enfermedad. Solo existe un estudio en este sentido.5 Fue realizado por nosotros en una investigación de la esquizofrenia que comenzó en 1977 utilizando técnicas de microscopía electrónica.6 Esta investigación fue dirigida al estudio, a nivel celular, del cerebro de esquizofrénicos jóvenes fallecidos, de fetos de madres esquizofrénicas y de animales inoculados experimentalmente con líquido céfalo-raquídeo de pacientes esquizofrénicos. Entre los estudios de cerebros de fetos de madres esquizofrénicas estudiamos muestras del lóbulo temporal izquierdo del cerebro de dos gemelos monocigóticos.7-10 Los resultados obtenidos mostraron una discordancia de infección viral en el cerebro de uno de los fetos estudiados. La presencia de un virus con el consecuente daño cerebral puede explicar la discordancia clínica observada en otros estudios así como la diferente aparición de las anomalías descritas. La probabilidad de padecimiento posterior de esquizofrenia en el feto estudiado se incrementa por el hecho de que la madre, dos hermanas de la madre y la abuela son esquizofrénicas. El hallazgo de partículas virales similares en el cerebro de otros fetos de madres esquizofrénicas, en una  placenta y la similitud del resto de las características neuropatológicas con adultos esquizofrénicos y animales de experimentación, debe hacernos considerar la etiología viral de la enfermedad.11 La identificación inmuno-electromicroscópica del virus herpes simplex hominis tipo I debe a su vez hacernos considerar este virus como el agente etiológico identificado, ya antes considerado entre los posibles candidatos etiológicos por su capacidad de permanecer latente, su neurotropismo por el lóbulo temporal, asiento del sistema límbico, su expresión clínica en brotes y remisiones al igual que la expresión clínica de la esquizofrenia, así como la relación de estos brotes por cambios hormonales y situaciones estresantes como ocurre en la esquizofrenia. La importancia de estos hallazgos puede tener implicaciones clínicas importantes teniendo en cuenta su relación no solo con la etiología sino también con la fisiopatología de la enfermedad. La interrupción voluntaria del embarazo o un tratamiento antiviral temprano pueden ser parte de las medidas preventivas de demostrarse signos de infección viral en la etapa prenatal en mujeres a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia. Un estudio virológico de las células del líquido amniótico puede considerarse entre estas medidas de carácter preventivo.

MATERIAL Y MÉTODO

Previo consentimiento informado se obtuvieron muestras de la punta del lóbulo temporal izquierdo de dos fetos, gemelos masculinos, (monocigóticos, monocoriónicos y biamnióticos),  de 16 semanas de tiempo de gestación, abortados por indicaciones médicas, de una madre esquizofrénica paranoide [JCS] criterio diagnóstico DSM-IV [Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales]12 ingresada en el Hospital Psiquiátrico de la Habana. Uno de los gemelos presentaba criptorquidismo. Las muestras, una vez obtenidas, se fijaron en glutaraldehído-paraformaldehído siendo transportadas al laboratorio de microscopía electrónica para la realización de las técnicas de microscopía electrónica: técnica general para microscopía electrónica de transmisión e inmuno-electromicroscopía. Se fijaron durante 1 hora en glutaraldehído-paraformaldehído, lavándose en buffer fosfato (PBS) durante 5 minutos en cada lavado. Posteriormente se procedió al bloqueo de la peroxidasa endógena con metanol más peróxido de hidrógeno durante treinta minutos a la temperatura ambiente. Se procedió al lavado con varios volúmenes de PBS durante 15 minutos. Lavados con TRIS, tres volúmenes de 5 minutos cada vez. Se utilizó suero normal de carnero diluído 1:5. Se añadió el antisuero anti-herpes simplex hominis tipo1 [HSV1] unido a peroxidasa durante 24 horas, lavándose posteriormente con TRIS ( tres volúmenes, cinco minutes cada uno. Se añadió DAB (diamino-bencidina), durante 8 minutos a temperatura ambiente, lavándose con TRIS. Se realizó la post-fijación con tetróxido de osmio al uno por  ciento durante treinta minutes, lavándose con buffer fosfato (3X15 minutos), etanol al 30 por ciento durante 5 minutos, al 50 por ciento durante 5 minutos, al 70 por ciento durante 10 minutos y etanol absolute (3X20 minutos). Oxido de propileno (3X15 minutos): procediéndose a la inclusion en Epon I durante 60 minutos, Epon II durante toda la noche, terminándose la inclusion definitivamente para bloques con dilusión del antisuero 1/10 y 1/20, y bloques controles de cada dilusión. Se realizó técnica general sin antisuero como control. Se investigaron los antecedentes familiares de esquizofrenia.

RESULTADOS

En uno de los fetos estudiados [el que presentaba criptorquidismo] se observó dentro del núcleo de las neuronas la presencia de partículas virales incompletas de 100 nm ocupando el centro de un área electrón lúcida [Fig.1A,B]. Las inclusiones con partículas aparecieron en número de 2 a 8 por núcleo, con gran incidencia en su aparición. En el estudio inmuno-electromicroscópico se observó una reacción positiva contra el virus herpes simplex hominis tipo I especialmente en partículas maduras en el citoplasma de las neuronas [Fig.1C]. Las partículas virales no se observaron en el resto de las células del sistema nervioso, tampoco la reacción inmunológica. En el otro feto no se observó la presencia de las partículas virales intranucleares [Fig. 1D]. Además de las partículas virales se observaron alteraciones mitocondriales en el gemelo afectado por la infestación viral, observándose un número incrementado de mitocondrias en el citoplasma de las neuronas correspondientes a la capa granular de la corteza temporal [Figs. 2A,B,C].  Partículas semejantes a virus esféricos y una reacción antígeno-anticuerpo se observó en algunas mitocondrias cuando se usó el antisuero antiherpes simplex hominis tipo I [Figs. 2D,E]. Estas anomalías estructurales observadas en las mitocondrias fueron observadas solo en el feto afectado. Entre los antecedentes familiares  la abuela de los fetos estudiados padeció esquizofrenia tuvo 7 hijos de los cuales, 5 son hembras y dos son varones. De las 5 hijas 3 padecen esquizofrenia [una de ellas, es la madre de los fetos estudiados]. Otra hija es epiléptica, presenta un severo retardo mental con microcefalia, sordera y cataratas. Solo una hija es normal. De los hijos varones uno presenta microcefalia, severo retardo mental, otras anomalías congénitas y sordera. El otro hijo presenta crisis de violencia.  Ver Cuadro.

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DISCUSIÓN

La concordancia de esquizofrenia en gemelos monocigóticos no es de un 100% lo que habla a favor de la acción de factores medio ambientales que actuaron en forma independiente de los factores genéticos en relación a la etiología de la enfermedad.13,14 Si es importante el estudio de gemelos monocigóticos para determinar en que medida influyen los factores genéticos y los medioambientales en la etiología de la esquizofrenia lo es aún más el estudio de gemelos discordantes. Este estudio puede contribuir a  determinar con mayor precisión que factores medio ambientales influyeron en uno de los gemelos para que apareciera la enfermedad. Existe un cúmulo de evidencias en relación a factores medioambientales presentes en el 2do. trimestre de embarazo que se han relacionado con el padecimiento posterior de esquizofrenia y con una serie de anomalías más frecuentemente observadas en esta enfermedad que en la población no esquizofrénica15-24. Éstas son: 1) la presencia de un número mayor de anomalías físicas menores. Estas anomalías físicas se localizan en la cabeza,  manos y pies, así como anomalías dermatoglificas. 2) anomalías neurológicas menores frecuentemente observadas en videos tomados por familiares de niños que posteriormente padecieron esquizofrenia, alteraciones en los reflejos y en la respuesta a estímulos de diferente naturaleza 3) anomalías en el sistema nervioso central con dilatación del sistema ventricular, atrofia del complejo amígdala-hipocampo y de la corteza auditiva con atrofia del lóbulo temporal, principalmente del lado izquierdo. Por lo tanto cobra aún mayor interés observar cómo se comportan estas anomalías en gemelos discordantes lo que ha sido motivo de numerosas investigaciones 25-43.  Se ha observado diferencias significativas en las anomalías físicas menores en el gemelo que padece la enfermedad en relación al gemelo sano. Las anomalías neurológicas menores se observan más frecuentemente en el gemelo enfermo así como las alteraciones en el dermatoglifo. En nuestro estudio se observó criptorquidismo en el gemelo con las alteraciones neuropatológicas lo que es un elemento más a favor de la enfermedad por tratarse de una anomalía congénita. En los estudios imaginológicos de gemelos monocigóticos se observa mayor dilatación del sistema ventricular junto al resto de las alteraciones descritas en el sistema nervioso central en el gemelo esquizofrénico en relación al gemelo normal. La mayor parte de estos estudios se han realizado en el período postnatal.
Todos estos resultados indican que el gemelo enfermo estuvo sometido a una agresión intrauterina en el 2do. trimestre de embarazo [que es el período de tiempo donde se producen estas anomalías] que  actuó sobre éste en forma diferenciada dando lugar a la presencia de las anomalías señaladas. Se han considerado distintos factores medio ambientales que incluyen entre los más estudiados44: el efecto del calor, las radiaciones, factores nutricionales, factores físicos como las bridas amnióticas, el alcohol  y factores químicos de distinta naturaleza, toxinas, el estrés, respuestas inmunológicas y los virus. En relación a los virus se han realizado diferentes estudios principalmente en animales experimentales sometiendo a los padres, más frecuentemente a las madres a la acción de estos agresores medioambientales durante la gestación. La mayor parte de los estudios concluyen que las anomalías observadas en la descendencia se corresponden en el humano con el segundo trimestre de embarazo de la madre45. Los métodos de investigación utilizados han sido métodos indirectos ya que el cerebro humano no está expuesto a un escrutinio directo durante la etapa intrauterina lo que ha dejado en una incógnita la confirmación de los posibles agresores.  No obstante los virus se consideran entre los posibles agresores, los de mayor probabilidad. En este sentido se han realizado estudios en sueros conservados en refrigeración de madres gestantes cuyos hijos posteriormente padecieron esquizofrenia. Se han relacionado los resultados obtenidos con el virus de la influenza. Otros estudios han relacionado una mayor probabilidad de padecer esquizofrenia en fetos expuestos a epidemias por este virus46-53. Los métodos utilizados han sido indirectos. No se ha comprobado la presencia del virus de la influenza en los cerebros de los fetos durante la gestación54. En los resultados obtenidos por nosotros se utilizó un método directo de observación a nivel celular. Las partículas virales observadas se localizaron en forma selectiva en el núcleo de las neuronas [ricas en ácido desoxi-ribonucléico] donde el virus identificado [HSV1] se replica específicamente, las muestras correspondieron al lóbulo temporal donde este virus ejerce también una acción selectiva. Las observaciones se hicieron durante el segundo trimestre de embarazo, que es el período de tiempo donde se considera actúan los factores medioambientales que agreden el cerebro en el desarrollo de la esquizofrenia. No se observó infección clínica de la madre durante la gestación. Las partículas observadas presentaron características de virus incompletos lo que es congruente con la fisiopatología de la enfermedad –teoría del neurodesarrollo donde se plantea el daño inicial prenatal y un período de quiescencia hasta la pubertad donde comienza el cuadro clínico en forma de brotes y remisiones como ocurre en la expresión clínica del HSV1. Este hecho puede explicarse por un período de latencia del virus que permanece en forma incompleta en estructuras del sistema nervioso central y que bajo la acción de estresares ambientales en la pubertad o la adultez temprana comienza un nuevo período de replicación en estructuras del sistema límbico. La no presencia del virus en uno de los gemelos estudiados se corresponde con el resto de las investigaciones realizadas por otros autores en gemelos monocigóticos discordantes donde no solo hay diferencia en la aparición o no de la enfermedad sino que en los resultados obtenidos mediante diferentes técnicas se observan diferencias significativas entre el gemelo enfermo y el sano, lo cual se considera una evidencia a favor de factores medioambientales en la etiología de la enfermedad. En general en la investigación de la esquizofrenia y específicamente en el estudio de gemelos monocigóticos discordantes la diferencia de los métodos utilizados se relaciona con el período de tiempo en que se realiza  la investigación y el carácter directo o indirecto del método utilizado. La mayor parte de los estudios en la esquizofrenia en gemelos monocigóticos discordantes han sido estudios post-natales con métodos de un poder de resolución limitado. Nuestros estudios fueron pre-natales y con una técnica de alto poder de resolución que permite hacer observaciones a nivel celular. Solo con esta técnica es posible visualizar los virus ya que estas estructuras se encuentran a este nivel de resolución. Es de señalar las alteraciones encontradas en las mitocondrias. En los últimos años las mitocondrias han sido objeto de estudio en la esquizofrenia por diferentes investigadores. Los virus se pueden localizar en las mitocondrias e irrumpir en su integridad. De esta forma, su acción, en cooperación con otros productos celulares, ya virales o inducidos, son capaces de comprometer la funcionabilidad de las membranas mitocondriales de las células infectadas. Las evidencias acumuladas en la última década sugieren el rol de la disfunción mitocondrial en la patogénesis de la esquizofrenia, del trastorno bipolar y de otras enfermedades psiquiátricas55; sin embargo no hay estudios de las mitocondrias mediante técnicas de microscopía electrónica. La mayor parte de los estudios han utilizado métodos indirectos en la búsqueda de disfunción mitocondrial en la esquizofrenia y los trastornos bipolares. Entre estos métodos se destaca la cuantificación total del DNA mitocondrial y la depleción normal con resultados contradictorios56,57. La mayor parte de estos estudios se han limitado a la corteza frontal58. En relación a métodos de análisis directos hay pocas publicaciones. El rol fisio-patológico de las alteraciones mitocondriales en la esquizofrenia pudiera estar relacionado no solo con la función oxidativa de este organelo sino también con el sistema de conducción celular debido al compromiso de las membranas. Los virus pueden interactuar con las mitocondrias. Hay diversos reportes en este sentido59-62. La mayor parte se relacionan con el virus herpes. Particularmente el virus herpes simplex elimina el ADN mitocondrial63. Nosotros hemos observado partículas y antígeno de herpes simplex en las tres experiencias ya citadas: adultos esquizofrénicos, animales inoculados y fetos de madres esquizofrénicas5. Debe considerarse en el presente estudio dado los fuertes antecedentes familiares y el padecimiento de la enfermedad por vía materna, la posibilidad de transmisión de la enfermedad a través del ADN viral asociado al ADN mitocondrial. Los padecimientos observados en una de las hembras y en los hijos varones pueden corresponder clínicamente al espectro esquizofrénico. De los resultados obtenidos se desprende la necesidad de un estudio virológico en esta etapa del neurodesarollo. Esto sería posible a través del estudio de las células del líquido amniótico en mujeres a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia bien por vía materna o paterna. Un trabajo de coordinación con las Instituciones encargadas, en aquellos casos en que esté indicada la amniocentesis puede ofrecer posibilidades para este tipo de investigación. De comprobarse la presencia de una infección viral en mayor número de casos, puede considerarse la aplicación de un tratamiento antiviral temprano o la interrupción voluntaria del embarazo previa explicación a la gestante de los riesgos de tener una descendencia que padezca la enfermedad.

Discordance of brain viral infection in one monozygotic twin from a schizophrenic mother and grandmother. Prenatal study.

SUMMARY

Schizophrenic monozygotic twins concordance  is of only 45% although both twins share 100% of the derived genoma of a single zygote for what the discordance in monozygotic twins is related to the influence of prenatal environmental factors independently of genetic factors. These prenatal environmental factors are related to the alterations in the brain and  the skin more frequently observed in patients since both tissues are derived from the embryonic ectoderm. This fact explains the anomalies of the nervous system together with anomalies of the hair, face, hands and feet more frequently observed in schizophrenics discordant twin than in the normal population. Among the  environmental factors virus occupies a more and more excellent position for the results obtained in clinical observations in human and in experimental animals. A virus acting in this first phase of  development, especially during the 2do. pregnancy trimester can explain the anomalies observed in both structures derived of the embryonic ectoderm in the affected twin. In the present work the results obtained in an ultrastructural study are exposed in samples of the brain of two monozygotic twin fetuses with strong antecedents of schizophrenia in their family. The obtained findings indicate an infection for the virus herpes simplex hominis type I [HSV1] in the brain of one of the twins and mitochondria alterations. The obtained results can explain the discordance of the illness found in the postnatal clinical and epidemiologic studies. It should be considered their relation to the viral etiology to be the first direct evidence of virus in the brain of a fetus from a schizophrenic mother with important biological load of family schizophrenia.

Key words: schizophrenia, fetus, discordant monozygotic twins, virus, electron microscopy, amniotic fluid cells, mitochondria.

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Especialista de 2do. Grado en Neurología Hospital Psiquiátrico de la Habana.

 

 

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