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Rev. Hosp. Psiquiátrico de la Habana 2010, 7(3)

Papel de la neurotransmisión glutamatergica en la esquizofrenia.

Manzano JM ,1 Manzano R ,2 Lorenzo A ,3 Santos J 4 y Ortiz T 5

RESUMEN

En años anteriores la etiología biológica de la esquizofrenia  se ha centrado en la neurotransmisión dopaminérgica, debido a la potente acción  antipsicótica de los antagonistas dopamínicos.  Por las evidencias recientes,  ha recibido una especial atención el papel de la neurotransmisión glutamatérgica en la etiología de la esquizofrenia.
Nosotros revisamos las evidencias biológicas para esta hipótesis. Por último, revisamos los mecanismos moleculares que subyacen en la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia y sus implicaciones terapéuticas.
Palabras clave: esquizofrenia, neurotransmisión, glutamato, disfunción glutamatérgica.

INTRODUCCIÓN

A comienzos del siglo XXI seguimos desconociendo en gran manera, las bases neuroquímicas de las psicosis esquizofrénicas. En los últimos años se ha focalizado una gran parte del interés de la comunidad científica, en los hallazgos de las alteraciones de la neurotransmisión glutamatérgica en los cerebros de los pacientes esquizofrénicos.
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del SNC y su función es esencial para los circuitos sensoriomotores y cognitivos. Así mismo, interviene en el desarrollo  y plasticidad sináptica, en la neuroprotección  y en la comunicación glio-neuronal. Hay dos clases de receptores glutaminérgicos: Los receptores ionotrópicos  glutamatérgicos (AMPA, NMDA y Kainato), los cuales están ligados a puertas de canales iónicos; y los receptores metabotrópicos acoplados a la proteína G (mGluRs)1.
Desde hace tiempo se ha propuesto una  hipoactividad de los receptores del glutamato en la génesis de las psicosis esquizofrénicas, basándose en que la fenciclidina, bloqueante de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), tiene capacidad de provocar síntomas psicóticos2. Así, la hipótesis glutamatérgica de las psicosis esquizofrénicas abogaría porque una estimulación de los receptores del glutamato, produciría una mejoría de la síntomatología psicótica de los pacientes esquizofrénicos3. En la esquizofrenia la hipofunción del glutamato en las proyecciones córtico-estriatales, provocaría una facilitación de los circuitos tálamo-corticales, produciendo un aumento del “input” sensorial, una disminución de la ratio de señal al ruido y un incremento del “input” dopaminérgico, a causa de la desinhibición del área tegmental-ventral en el mesencéfalo4. Otra posibilidad es, que un anormal funcionamiento de los receptores NMDA en las interneuronas gabérgicas generase una desinhibición  en el córtex cerebral5. Así, las alteraciones en las interneuronas Gabaérgicas, que reciben un fuerte “input” de las neuronas glutamatérgicas, son una de las lesiones neuroanatómicas más reproducibles en la esquizofrenia6.
Una primera parte de las evidencias que relacionan a los receptores del glutamato, específicamente los receptores NMDA, y la esquizofrenia se deben a que la utilización de antagonistas NMDAR, como la Fenciclidina, aumentan la sintomatología positiva, negativa y cognitiva en la esquizofrenia5. Las acciones presinápticas del Fenciclidina son debidas a la acción sobre los receptores presinápticos dopaminérgicos (DA) de alta afinidad (D2 H), los cuales se hallan en los terminales de las células DA de la sustancia nigra y en las células secretoras de prolactina de la hipófisis anterior7. Otra parte de las evidencias, se relaciona con que los fármacos que actúan sobre los receptores glutamatérgicos, mejoran el estado clínico de los pacientes esquizofrénicos de manera más eficaz que aquellos fármacos con acción selectiva sobre  el sistema monoaminérgico. Un agonista del receptor metabotrópico del glutamato, el LY404039, se ha probado como clínicamente eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia8,9. Una tercera parte  de las evidencias es que un fuerte descenso de la copias relacionadas con la neurotransmisión glutamatérgica y gabérgica ha sido observada en la esquizofrenia mediante técnicas  “DNA microarray”10. Una cuarta parte de las evidencias se encuentra en los estudios de neuroimagen que hallan una disregulación en las vías glutamatérgicas en los pacientes esquizofrénicos11. Por último, en el cuerpo de evidencias, está que la sincronización neuronal que se requiere para el funcionamiento del pensamiento, depende en parte de la regulación glutamatérgica sobre las neuronas gabérgicas,  y está alterada en la esquizofrenia12. Algunos autores, a partir de estas evidencias, han propuesto que la disfunción dopaminérgia en la esquizofrenia, puede ser secundaria a una disfunción glutamatérgica subyacente5,13.

DESARROLLO

DISFUNCION GLUTAMATERGICA: RECEPTORES NMDA (NMDAR) EN LA ESQUIZOFRENIA. HIPOFUNCION NMDAR Y ESQUIZOFRENIA
El NMDAR es un tetrámero, que contiene dos subunidades: La NR1, que se necesita para el funcionamiento de los canales iónicos del receptor y la NR2A-D, que afecta a las características biofísicas y farmacológicas del NMADR14. EL canal del MNDAR es bloqueado por el magnesio. La apertura de los canales está ligada al calcio. La actividad del NMDAR está regulada por canales iónicos voltaje-dependientes y magnesio dependientes (A través de los mecanismos voltaje-dependientes por ej,  interviene en funciones de aprendizaje, atención o memoria de trabajo).
El astrocito juega un importante papel en la neurotransmisión glutamatérgica. Los dos transportadores del glutamato, el ETAAT1 y T2, responsables de la inactivación del glutamato sináptico, para  proteger de la excitotoxicidad, son expresados por los astrocitos15. El transportador de la glicina, coagonista ésta del glutamato (GlyT1), que regula la glicina sináptica, es astrocítico16. Tanto la racemasa serina, como la síntesis de D-serina y la D-aminoacido oxidasa, la cual cataboliza a la D-serina, están localizados en el astrocito17.
Considerando que una disfunción del receptor NMDA  podría conducir a una excitotoxicidad cerebral y alteraciones graves de conducta (síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia), la función normal del receptor NMDA, obligaría a una estricta regulación celular18,19.
La hipótesis de la hipofunción del NMDAR en la esquizofrenia se basa en cinco tipos de estudios de investigación20:

  1. Estudios de antagonistas del NMDAR.
  2. Estudios de imagen cerebral.
  3. Estudios genéticos.
  4. Estudios de neuropatología.
  5. Intervenciones farmacológicas que mejoran la función del NMDAR en pacientes con esquizofrenia.
  1. Estudios de antagonistas del NMDAR

Con la utilización de fármacos anestésicos disociativos, como la Fenciclidina (PCP) y la Ketamina, se observó que estos fármacos pueden provocar un síndrome psicótico, difícil de distinguir de la esquizofrenia. 21,22. Se propuso que el efecto psicoticomimético de la PCP era debido al bloqueo del MNDAR23. Posteriormente se observó en voluntarios sanos, que recibieron dosis bajas en infusion de Ketamina, síntomas negativos y alteraciones cognitivas que recordaban a los de la esquizofrenia, así como manifestaciones parciales de síntomas positivos24. Otro estudio25 demostró que en sujetos en que había remitido la sintomatología psicótica, al darles Ketamina en infusión, eran bastante  sensibles a los efectos psicoticomiméticos de este anestésico. También se ha demostrado26, que la memoria declarativa, deteriorada en la esquizofrenia, es muy sensible a dosis bajas de una infusión de Ketamina. Por otro lado,  se ha comprobado que la Ketamina, induce un trastorno del pensamiento similar al de la esquizofrenia27. También se han hecho estudios con potenciales evocados, en especial con la P50 y la P300. Así, los pacientes esquizofrénicos con alteraciones en estos dos potenciales, presentan anomalías tanto a nivel cognitivo como perceptual28,29.
    

2.- Estudios de imagen cerebral

Podemos agrupar los estudios en este campo en dos subgrupos:

a.- Estudios del modelo-ketamina de esquizofrenia

b.- Estudios de imagen de la neurotransmisión glutamatérgica en esquizofrenia


a. Estudios del modelo-ketamina de esquizofrenia
a.1 Estudios de flujo sanguíneo y metabolismo:

En ausencia de PET o SPECT para trazar los receptores cerebrales del glutamato, las investigaciones iniciales de imagen cerebral  se hicieron con una aproximación indirecta mediante la administración de Ketamina y midiendo los cambios del flujo sanguíneo, del metabolismo o del “binding” del receptor dopaminérgico30. El primer estudio de neuroimagen para investigar las bases glutamatérgicas en la esquizofrenia se publicó en 199531. Este estudio medía los cambios en el flujo cerebral que seguían a la administración de Ketamina en pacientes con esquizofrenia mediante estudio de PET. Los pacientes tenían una exacerbación de la sintomatología psicótica, exacerbación que estaba asociada con  un incremento del flujo sanguíneo cerebral en el córtex cingulado anterior y una reducción del flujo cerebral en el hipocampo y en el córtex visual primario. El incremento del flujo sanguíneo en el cíngulo anterior, es replicado por otro estudio del mismo grupo de trabajo, en controles sanos32. Otro grupo de trabajo diferente obtiene posteriormente los mismos resultados33, dando una sólida consistencia a este hallazgo. Otro trabajo34, usando [18F]FDG para estudio del metabolismo muestra un incremento de la utilización de la glucosa en el córtex frontal y en el cíngulo anterior, correlacionando con la psicopatología inducida por la Ketamina. Un estudio posterior35 demostró que este incremento en el metabolismo era causado por el S-enantiómero de la Ketamina, el cual inducía síntomas psicóticos, pero no era producido por el R-enantiómero de la Ketamina el cual producía relajación, pero no efectos psicóticos. El incremento del metabolismo y del flujo sanguíneo en el cíngulo anterior siguiente a la administración de Ketamina condujo a encontrar un incremento de la liberación de glutamato en el córtex prefrontal medial y en el cíngulo anterior en estudios de microdiálisis en animales36,37 y esto sugiere que la Ketamina podría también producir un aumento de la liberación de glutamato en el córtex prefrontal en seres humanos30.

a.2 Estudios funcionales con MRI:
En estudios de tareas de reconocimiento facial en controles sanos se halla que la comparación de los cambios del BOLD (Blood oxygenation level dependent) para ketamina comparada con placebo eran modestos. Sólo dos clusters (giro occipital medio y giro precentral) muestran una reducción en el BOLD siguiente a la administración de ketamina. Este estudio concluye, con que los cambios del BOLD son primariamente producidos por los efectos cognitivos dependientes de la tarea, más que de los efectos directos de la ketiamina sobre el flujo sanguíneo38. Otro trabajo del mismo grupo39, muestra que el córtex prefrontal izquierdo muestra efectos opuestos con ketamina que con placebo, en una prueba de memoria episódica. Los sujetos con placebo tienen reducida la respuesta BOLD en esa región cerebral, fenómeno que se da de forma contraria en los pacientes que toman ketamina, posiblemente debido a la incapacidad para acceder correctamente a la información asociada a la emoción. Durante el recuerdo, los sujetos con ketamina muestran una menor activación de la respuesta BOLD que los controles, posiblemente debido a la incapacidad para  recordar correctamente detalles dentro de un contexto. En otro trabajo40,  sobre fluencia verbal, con ketamina se encuentra una tendencia a mejorar la señal normal BOLD en  el cíngulo anterior, región prefrontal y estriatral. Estos estudios sugieren que la ketamina y por tanto, la disfunción del sistema glutamatérgico en la esquizofrenia, lleva a la alteración de las funciones cognitivas, con deterioro de la capacidad para manejar la información en la memoria de trabajo o en la memoria de asociación en las pruebas de memoria episódica. Por extensión de lo anteriormente dicho, podría predecirse que los fármacos que actuan sobre el sistema deteriorado por la ketamina (ej. Receptores NMDAR alterados, neuronas piramidales desinhibidas...), pueden ayudar a mejorar la disfunción cognitiva de la esquizofrenia.

a.3 Estudios de Imagen Neuroquímicos:
En un primer estudio41 realizado con ketamina i.v., se observó que a continuación de la aplicación de ésta, se producía una reducción en el binding  del receptor [18F] raclopride D2/D3 del núcleo estriado, que se interpreta como una reducción de la liberación de dopamina. Este resultado fue replicado en un estudio posterior42. Otro grupo43 ha estudiado  el efecto de la administración repetida de ketamina sobre los receptores D1 con el [11C]NNC-112. Encuentran que el binding del receptor de la dopamina D1 prefrontral dorsolateral está aumentado, lo que implica una reducción de  de la transmisión de la dopamina a nivel frontal, y un subsecuente regulación a el alza del receptor D1, como había sido hipotetizado para la esquizofrenia.
Hay evidencias de que la ketamina puede tener efectos sobre los receptores de serotonina44 y que por tanto afectaría directamente a la función de las interneuronas GABERGICAS (una de las claves básicas de la hipótesis de la hipofunción de los NMDAR  de la esquizofrenia). Usando el ligando [18F]altanserin de los receptores 5HT2A45, a continuación de la administración de ketamina, se observó una pequeña reducción del binding de ese receptor, lo que se interpretó como algo secundario al estado del flujo sanguineo y que por tanto el efecto de la ketamina sobre ese receptor era mínima.
Recientemente  ha sido posible medir ciertos aspectos de la transmisión glutamatérgica in vivo. Con RMS (Resonancia magnética espectroscópica), que permite estimar la concentración de partículas químicas en regiones cerebrales predefinidas. La glutamina se produce en el cerebro después de que el glutamato haya sido liberado a nivel sináptico y recaptado en los astrocitos. El 90 % del metabolismo del glutamato se realiza por esta vía. En un estudio46 se midieron los cambios en la glutamina en voluntarios sanos que ocurrían tras la administración de ketamina en el núcleo cíngulado anterior de forma bilateral. Este estudio encontró que los niveles de glutamina se incrementaban en dicho núcleo, lo que se interpretó como que la ketamina producía un aumento de  la liberación de glutamato en el cortéx medial prefrontal, tal como previamente se había descrito en estudios de microdialisis en animales de experimentación.
El desarrollo del [123] CNS-126, como el primer ligando utilizado como trazador con SPECT,  permite el estudio directo del binding de la Ketamina in vivo47. Se ha estudiado48  la relación entre el desplazamiento del [123] CNS-126 con los síntomas psicóticos inducidos por la ketamina, encontrándose que los síntomas negativos (pero no los positivos, maníacos o de ansiedad), correlacionan con el grado de reducción en el volumen de distribución del [123] CNS-126, en todas las regiones cerebrales, pero esta correlación es muy fuerte en  tálamo, putamen y giro angular. De estos estudios se deduce que el bloqueo de los NMDAR está estrechamente asociado con la formación de síntomas negativos y que los síntomas positivos emergen bien por efecto directo o bajo los efectos de otros receptores o a través de  alteraciones en la conectividad de la red.

b.- Estudios de imagen de la neurotransmisión glutamatérgica en esquizofrenia con MRS
Diversos estudios que utilizan Resonancia Magnetica Espectroscópica (MRS) calculan el glutamato o la glutamina o una medida combinada, la Glx, combinación de glutamato y glutamina y a veces dependiendo del método de análisis, el GABA y macromoléculas.
El primer estudio realizado en 197749 refiere una elevación de la Glutamina en córtex prefrontal medial en 10 pacientes esquizofrénicos que nunca habían recibido tratamiento,  comparados con controles sanos. Este estudio debe ser tomado con cautela por  el bajo número de la muestra. No obstante fue replicado en 200250 en 21 pacientes sin  tratamiento con un primer episodio de esquizofrenia, usando un Scanner T4. Otro estudio del mismo grupo51 en pacientes crónicos medicados, refiere que los niveles de glutamina, en el núcleo cingulado anterior, estaban reducidos, mientras que los niveles en el tálamo de la glutamina estaban aumentados, comparados con un grupo control de sujetos sanos.
En cuanto a respuesta al tratamiento en un trabajo52 se refiere que la combinación de GABA con glutamato produce elevación de la tasa de creatina (Cr) en la materia blanca del córtex  prefrontal en un grupo de 23 pacientes con esquizofrenia crónica sin tratamiento neuroléptico. El mismo grupo53 encuentra una tasa de creatina reducida siguiente al tratamiento con neurolépticos, cuando se usa la combinación de GABA y glutamato. Un estudio más reciente54 de los efectos de los fármacos  neurolépticos, muestra que la risperidona no tiene efectos sobre los niveles de Glx, por otro lado se describe una correlación entre niveles de Glx en córtex temporal y sintomatología psicótica negativa. Otro grupo de estudio examinando los cambios en la ratio Glx/Cr siguiente al cambio de un neuroléptico típico, por olanzapina encuentra que, aquellos pacientes que mejoraban en la sintomatología negativa, tenían un significativo incremento de la ratio Glx/Cr en el núcleo cingulado55.
Además, de la medida directa del glutamato, la MRS ha sido usada también para medir los niveles de glutatión., el cual juega un papel importante en la potenciación de de la respuesta del NMDAR al glutamato. Y por ello se ha sugerido que  pueda jugar un importante papel etiológico en la esquizofrenia56. En otro estudio57 se encuentra una correlación negativa entre los niveles de glutatión en el córtex  frontal posteromedial  de pacientes con esquizofrenia y síntomas negativos.
Estudios del binding del NMDAR en pacientes, con esquizofrenia tratados con clozapina,  in vivo usando SPECT [123 I] CNS-126158 hallan un binding del NMDAR reducido en todas las regiones cerebrales. Se ha encontrado, usando correciones de las medidas del córtex para corregir los efectos globales, tales como un binding no específico, que existe una reducción del binding NMDAR en el hipocampo izquierdo, en paciente esquizofrénicos libres de tratamiento. Esto era menos marcado en pacientes en tratamiento con clozapina o con antipsicóticos típicos59. También se ha encontrado60 una correlación significativa  entre el binding CNS-1261 en el hipocampo izquierdo y los síntomas negativos en en paciente con neurolépticos típicos. (un bajo binding estaría asociado con más síntomas). Todo esto sugiere que un déficit funcional de NMDAR puede estar presente en el hipocampo izquierdo en pacientes con esquizofrenia. Con los neurolépticos se provoca una reducción de la actividad del NMDAR, que potencialmente tendería a enmascarar este déficit.
Las investigaciones con estos estudios de imagen dan soporte a la hipótesis de que la neurotransmisión glutamatérgica es anormal en la esquizofrenia y que pueda explicar tanto la formación de síntomas psicóticos como la progresión de la enfermedad. Así se ha visto una elevación de la trasmisión del glutamato a nivel del córtex frontal en el primer episodio de esquizofrenia, con una subsiguiente reducción con el progreso de la enfermedad. Es posible que la elevación de la trasmisión glutamatérgica al comienzo de la enfermedad pueda deberse a una excitotoxicidad, y esto conduzca a la pérdida de materia gris cortical posteriormente en la enfermedad. Los pacientes no medicados con esquizofrenia crónica muestran un déficit relativo en la densidad del NMDAR o en la activación en el hipocampo izquierdo61.

3. Estudios genéticos
En un artículo de revisión62 de genética en esquizofrenia se describen siete probables genes de riesgo para la esquizofrenia basados en estudios de linkage y estudios de asociación. Se incluyen el COMT, Disbyndin, Neureglin, Regulador de la G-Proteina Signalin 4, DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1), el GRM3 (Metabotrophic glutamate receptors3), y el G-72. EL DAAO (D-Amino acid oxidase) y la prolina oxidasa, que afectan a la neurotransmisión glutamatérgica, también han recibido atención como candidatos a genes de riesgo para la esquizofrenia.
El G72: Es un gen que codifica una proteína que activa el DAAO, el enzima que cataboliza la D-serina. Una disminución del aprovechamiento de la D-serina podría conducir a una hipofunción del NMDAR63. Diversos estudios han demostrado la asociación del G72 con el riesgo de esquizofrenia64,65. Se ha explicado esta relación por dos mecanismos, un primer mecanismo es que la D-serina reduce los síntomas negativos de la esquizofrenia, mejora la cognición y reduce los síntomas positivos en esquizofrenia crónica, y un segundo  mecanismo es que los niveles de D-serina en suero y LCR están reducidos en pacientes esquizofrénicos 66,67.
El gen GRM3: Hay también una conexión del gen GRM3 y la transmisión glutamatérgica. El gen GRM3 codifica por el mGluR3 el N-acetil-aspartil glutamato (NAGG), el cual es un potente agonista específico del glutamato. El mGluR3 produce una downregulation de la liberación de glutamato y esto podría causar hipofunción del NMDAR. El mGluR3, agonista del NAGG puede estar aumentado en las regiones corticolímbicas en la esquizofrenia, debido a la downregulation de su enzima catabólico, el GCPII68.  Otros autores refieren que se encuentran cambios en el mGluR3 y/o GCPII en el hipocampo anterior (cuerno de amón, CA1 y CA3) pero no en el posterior en la esquizofrenia. Estos datos sugieren  que las señales mediadas por el NAAG estan alteradas en el hipocampo anterior en la esquizofrenia, y el efecto está localizado en las regiones CA1 y CA369.
El DTNBP1 (6p24-22): Este gen ha surgido como uno de los genes más prometedores para ser candidato a un puesto predominante en la esquizofrenia La proteína codificada por el DTNPP1, el Dysbindin, regula la liberación de glutamato en la vesícula presináptica70,71. La expresión de dysbindin está reducida en el córtex prefrontal y en el hipocampo en la esquizofrenia72,73. Así mismo, se ha visto que el genotipo dysbindin está relacionado con la capacidad cognitiva global y con la pobre función premórbida en la esquizofrenia74,75. Por otro lado, ya que la disfunción cognitiva está frecuentemente acompañada de síntomas negativos (avolición, alogia, aplanamiento afectivo), estos autores estudian la relación de un halotipo del DTNBP1 (6-locus haplotype CTCTAC) y la presencia de síntomas negativos en 181 pacientes con esquizofrenia, encontrando una fuerte relación entre la presencia de dicho halotipo y síntomas negativos 76. Un estudio de caso control77, muestra que dos SNPs (single-nucleotide polymorphisms en DTNBP1), un   halotipo simple,  (rs2619538 y P1583), y un halotipo raro (P1320 y P1757), están asociados con esquizofrenia. En otro estudio de caso-control se muestra, que el diplotipo (ACCCTT/GCCGCC ó GCCGCC/GCCGCC) y los efectos de interacción de los halotipos (GCCGCC/GCCGCC) suponen un riesgo significativo para la esquizofrenia en americanos de origen europeo. Variaciones en el DTNBP1, pueden modificar el riesgo de esquizofrenia en esta población78.
El NRG1: El neuregulin-1 (NRG-1) y su receptor Erb4 están genéticamente asociados con la esquizofrenia 79,80. El neuregulin es un componente de la vía Erb y los ratones con una nula mutación de este gen presentan bajos niveles de NRG-181. El neuregulin reduce directamente la corriente en las neuronas corticales prefrontales82. En otro trabajo83 se relata como el NRG-1 regula la plasticidad glutamatérgica por un rápido incremento de los niveles extracelulares de dopamina en el hipocampo  y por una activación de de los receptores D4 de la dopamina. Las interneuronas del hipocampo pueden jugar un papel importante sobre el NRG-1 induciendo una depotenciación. Esta interpretación estaría en  línea con la evidencia del papel de las células GABAérgicas en la etiología de la esquizofrenia.

4.- Estudios de neuropatología

Algunos estudios con métodos basados en neuroquímica, inmunocitoquímica e hibridación in situ y métodos de chip array, han confirmado la reducción de los marcadores presinápticos de las interneuronas gabérgicas en subsectores del hipocampo y en capas intermedias del córtex prefrontal y cingulado84,85. Estos hallazgos incluyen reducción de la expresión del GAD67 (67-kDa isoform of the aminobutyric acid synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase), el transportador del GABA, GAT y de la parvaalbumina.
Evidencias más recientes sugieren que la reducción de la función GABAérgica en la esquizofrenia podría derivarse de la hipofunción del NMDAR. En estudios neurofisiológicos, las interneuronas GABAérgicas en la región CA1 del hipocampo son más sensibles a los efectos inhibitorios del APV (amino-phosphono-valeric acid) y al NAGG (N-acetyl-aspartyl glutamate) que las células piramidales adyacentes86. Otro estudio muestra que las neuronas GABAérgicas son más sensibles al anestésico disociativo MK801 (antagonista del NMDAR)87. En estudios preclínicos en ratas, se ha demostrado que la activación amígdalar del hipocampo está asociada con una desinhibición (mediada por el GABA) de las principales neuronas hipocámpicas, particularmente en el sector CA3, donde la disfunción GABAérgica es similar a la que ocurre en la esquizofrenia En este trabajo se propone que los cambios en el sistema GABA del hipocampo producirían un incremento de la actividad excitatoria y, en este lugar, podría acontecer una excesiva afluencia de calcio por el receptor NMDA. Cambios de este tipo podrían influir en la señalización  intracelular de las vías asociadas con la apoptosis y finalmente afectar al equilibrio sináptico dentro del circuito hipocampal88. Otro estudio importante de la asociación de la hipofunción del NMDAR y las interneuronas GABAérgicas, se apoya en los hallazgos postmorten mediante hibridación, que muestran una reducción del número de neuronas que expresan el GAD67 (67-kDa isoform of the aminobutyric acid synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase) que co-expresa el NR2A (Subunidad del NMDAR) en el córtex prefontal  en esquizofrénicos comparados con un grupo control. Debido a la pérdida de neuronas en esta capa (que recibe extensa proyecciones córtico-corticales de otras regiones del córtex cerebral, tales como el córtex prefrontal y también de zonas subcorticales y estructuras límbicas, como la amígdala), puede jugar un papel crítico en la integración  de flujos de información derivados de lugares implicados en la función cognitiva y en la emoción. Alteraciones en el procesamiento de esta información, podría explicar multitud de síntomas observados en la esquizofrenia89.
Dentro de los estudios postmortem90 que aportan  evidencia del papel del glutamato en la esquizofrenia es el hallazgo de que la actividad de la glutamato carboxipeptidasa II (GCPII), que cataboliza el NAAG a NAA y glutamato, está disminuida en el córtex frontal, hipocampo y córtex temporal en una comparación postmorten de sujetos esquizofrénicos con sujetos control. En un estudio posterior con la técnica de DNA chip array en el análisis del córtex frontal en pacientes geriátricos esquizofrénicos91 y en otro estudio92 cuantitativo de PCR se ha confirmado la importante reducción en la expresión del GCPII en el córtex prefrontal en esquizofrenia. El NAAG es un potente y específico agonista del receptor mGluR3 cuyo gen, como ya se ha comentado, ha sido asociado con el riesgo de padecer esquizofrenia93. Así mismo, el NAAG es un antagonista reversible del NMDAR94.
Otro antagonista endógeno  del GMS95, el ácido kinurénico (AK), se ha encontrado elevado en el córtex prefrontal pero no en el córtex motor en estudios postmortem de pacientes esquizofrénicos. El AK96 está elevado en LCR de pacientes esquizofrénicos vivos. Otro trabajo97 muestra, que la Tryptofano-2,3-dioxigenasa (TDO2), una enzima de la vía de síntesis del AK, está elevada en el córtex frontal de pacientes esquizofrénicos. En otro estudio reciente post-mortem, de cerebros de pacientes esquizofrénicos98, se muestra una elevación de la TDO2 en giro cíngulado anterior. Por último, en otro estudio reciente99 se mide triptófano en plasma, y metabolitos de la vía de la kinurenina usando HPLC (High-performance liquid cromatography). La media del cociente kinurenina/triptófano es significativamente más alta  en el grupo de pacientes esquizofrénicos que en el grupo control. El incremento de esta degradación de triptófano puede tener potenciales consecuencias para el tratamiento de estos trastornos y contribuir al desarrollo de nuevas moléculas terapéuticas.

5.- Intervenciones farmacológicas que mejoran la función del NMDAR en pacientes con esquizofrenia

Si la hipofunción del NMDAR contribuye a la patofisiología de la esquizofrenia, parece lógico que agentes farmacológicos que mejoren el funcionamiento del NMDAR podría mejorar la sintomatología psicótica de este trastorno, especialmente aquellos relacionados con el endofenotipo, como son el deterioro cognitivo y la sintomatología negativa.
Para evitar la potencial excitoxicidad, se ha explorado con agentes que actúan sobre el GMS o sobre el NMDA. Un estudio ya clásico100 con altas dosis del agonista glicina (30-60 ngrs/día) encontró mejoría tanto de sintomatología negativa como de la función cognitiva en pacientes esquizofrénicos crónicos, que además recibían neurolépticos clásicos. Estos hallazgos fueron replicados en dos estudios posteriores101,102. Con D-cicloserina se produce una mejoría en la sintomatología negativa y en las alteraciones cognitivas a dosis de 50 mgrs/día, asociado a neurolépticos clásicos103. En otro estudio104 de los mismos autores en esquizofrenia crónica, en que se añade a clozapina la D-cicloserina, se replican los resultados sobre los síntomas negativos, pero no sobre las alteraciones cognitivas. En un estudio más reciente105 con técnicas de imagen cerebral funcional (RMNf), se aprecia la evidencia de que la D-cicloserina aumenta la activación del giro temporal superior izquierdo en sujetos esquizofrénicos realizando una prueba de memoria de trabajo y que la respuesta correlaciona con la reducción de la sintomatología negativa.  En un estudio multicéntrico posterior106 el CONSIST, se compara D-cicloserina y glicina frente a placebo en esquizofrénicos crónicos, no encontrando diferencias significativas entre los fármacos y el placebo. Las causas de la disparidad de resultados no está clara. Pero por ejemplo, en el estudio CONSIST los niveles séricos de glicina eran un 50 % más bajos que en los estudios en los que se hallaron resultados satisfactorios. En un estudio más reciente107, randomizado y a doble ciego, en tratamiento con antipsicóticos, excepto clozapina, se añaden 50 mgrs/semana de D-cicloserina. A las ocho semanas se reevalúa la muestra, encontrando que el 87 % mejoran la puntuación total inicial en la SANSS. La realización cognitiva no mejora, excepto el recuerdo temático aplazado en el Logical Memory Test en el grupo de D-cicloserina comparado con placebo. En otro estudio108 con un nuevo fármaco que actúa sobre el NMDAR la minociclina, revisa la eficacia de fármacos anteriores (D-serina, D-alanina y sarcosina tanto en síntomas negativos como en cognitivos en la esquizofrenia). Respecto a la minociclina como tratamiento coadyuvante de la esquizofrenia, encuentran que parece ser efectiva en un amplio rango del espectro de psicopatología de los pacientes esquizofrénicos. Concluye el trabajo refiriendo que la modulación del sistema NMDAR, tanto a nivel sináptico como extrasináptico, y en los diferentes subtipos del NMDAR, puede ser la llave que medie en la neurogénesis y en la neuroprotección de este sistema.
Por último, en u metanálisis reciente109, a doble ciego, sobre estudios controlados con placebo en pacientes con esquizofrenia, realiza un examen sobre la eficacia en síntomas principales. La dosis-respuesta los efectos concomitantes de los antipsicóticos y los efectos secundarios. El estudio incluye 800 pacientes de 26 estudios. Glicina, D-serina y sarcosina mejoran múltiples síntomas principales, sin embargo la D-cicloserina no mejora ningún principal. Glicina, D-serina y sarcosina, se muestran más eficaces que D-cicloserina en síntomas de psicopatología general. Los pacientes que reciben risperidona y olanzapina, pero no clozapina, mejoran. No se aprecian efectos secundarios significativos.

CONCLUSIONES

Hasta ahora la hipótesis de alteración de la neurotransmisión, con más evidencias científicas en la esquizofrenia, ha sido la de la alteración de la vía dopaminérgica, con sus implicaciones en el tratamiento psicofarmacológico.  En este artículo, hemos revisado las evidencias científicas de la disfunción de la vía glutamatérgica en la esquizofrenia, mediante estudios de antagonistas del NMDAR, estudios de imagen cerebral, estudios genéticos, estudios de neuropatología e intervenciones farmacológicas que mejoran la función del NMDAR en pacientes con esquizofrenia. Si la hipofunción del NMDAR contribuye a la patofisiología de la esquizofrenia, parece lógico que agentes farmacológicos que mejoren el funcionamiento del NMDAR podría mejorar la sintomatología psicótica de este trastorno, especialmente aquellos relacionados con el endofenotipo, como son el deterioro cognitivo y la sintomatología negativa; y por tanto se abriría una nueva era en el tratamiento farmacológico que mejorarían el pronóstico, todavía sombrío, de este trastorno.

Glutamatergic Neuro transmission Roll on Schizophrenia.  

SUMMARY

In previous years the biological etiology of schizophrenia has focused on dopamine neurotransmision because of the powerful antipsychotic action of  dopamine antagonists. For recent evidences, a special attention has focused on the rol of glutamate neurotransmission in the etiology of schizophrenia.
We review the biological evidences for this hypothesis. Finally, we review the molecular mechanisms underlyging glutamatergic dysfunction in schizophrenia and the therapeutics implications.
Key words: schizophrenia, neurotransmission, glutamate, glutamatergic dysfunction.          

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1.-Hospital San Juan de Dios. Ciempozuelos. Madrid.

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3.-Farmacéutica Comunitaria. Madrid.

4.-Departamento de Psicología Médica y Psiquiatría. UCM. Madrid.

5.-Departamento de Psicología Médica y Psiquiatría. UCM. Madrid.

 

 

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